Diastereoselective synthesis of oxazolidin-2-ones : application to azasugars as glycosidase inhibitors = 옥사졸리돈의 입체선택적인 합성 : 당분해효소 저해제인 azasugars 합성의 응용
저자
발행사항
Jinju: Gyeongsang National Univ., 2007
학위논문사항
Thesis(Ph.D.) -- Graduate School of Gyeongsang National Univ. Division of Applied Life Science 2007
발행연도
2007
작성언어
영어
KDC
438.9 판사항(4)
DDC
547.59 판사항(21)
발행국(도시)
경상남도
형태사항
vi, 181 leaves: ill.; 26 cm
일반주기명
Bibliography: leaves 104-113.
소장기관
당분해 효소 저해제는 당단백질 및 당지질대사등 세포활성에 관여하여 당뇨병, 암, 바이러스질환 치료에 널리 사용되고 있다. 이들의 구조적 특징을 살펴보면 여러가지 키랄성 다중수산기를 가지고 있으므로 하이드록시 그룹의 입체선택적인 도입방법은 당분해 효소 저해제 개발에 있어 매우 중요하다. 입체선택적인 하이드록시그룹 도입은 알돌축합반응, 에폭시반응, 이중수산화반응, Grignard 반응등을 통해 수행될수 있다. 입체선택성과 수득율 측면에서는 앞서 개발된 방법들이 큰 장점을 가지고 있으나, 이들 방법들로는 다중수산기가 치환된 당분해 효소 저해제 합성에 접근하기에는 많은 반응단계들을 요구함으로 적용에 한계가 있다.
본 연구에서는 하이드록시기를 입체선택적으로 도입할수 있는 새로운 분자내 SN2´ 고리화 반응을 개발하였다. 고리화 반응의 생성물인 vinyl-oxazolidin-2-one은 다양한 작용기를 도입할수 있는 바이닐기가 C-5위치에 있으므로 특히 당분해 효소 저해제 합성에 유용한 키랄신톤으로 이용될수 있다. 따라서, 본 연구에서는 입체선택적으로 수산기를 도입할수 있는 3가지의 새로운 합성방법: I. New intramolecular SN2´ cyclization, II. Improved intramolecuar SN2´ cyclization using steric effect, III. Diastereoselective epimerization 을 수행하였고 개발된 합성방법을 이용하여 당분해효소 저해제 18종의 합성하고 이들의 생리활성을 검증하였다. 연구결과를 요약하면 아래와 같다.
- New intramolecular SN2´ cyclization
본 연구는 다양한 아미노산을 출발물질로 하여 N-Boc 그룹이 도입된 아릴설포네이트에 산촉매하에서 고리화반응을 수행하였다. 그결과, 새로운 분자내 SN2´ 고리화 반응을 통해 trans 우선의 바이닐 옥사졸리돈 고리를 합성하였다. 고리화 반응의 입체선택성은 기질의 1,3-allylic strain effect 에 의해 Boc 그룹의 카르보닐이 아릴설폰그룹의 prochiral center를 Top방향에서 SN2 형태로 공격하여 일어남을 확인하였고 4-amino-2-buten-1-ols의 Trans (A) 와 Cis (B) 형태의 geometric구조의 안정도를 계산한 결과 Trans 구조가 Cis 구조보다 보다 낮은 에너지 값을 보였다. 이 계산결과는 연구자들이 예측한 1,3-allylic strain 메커니즘과 잘 일치하였다.
- Improved intramolecuar SN2´ cyclization using steric effect
본 연구에서는 이전의 분자내 SN2´ 고리화반응에서 상대적으로 옥사졸리돈 고리형성시 입체선택성이 낮았던 기질 (알라닌, 발린)의 입체선택성을 높이고자 하였다. N-Benzyl-N-Boc 도입하여 기질의 steric effect를 증가시켜 분자내 SN2´ 고리화 반응 수행한 결과 알라닌 기질에서는 1 : 15, 발린 기질에서는 1 : 99의 높은 Cis : Trans의 입체선택성을 나타내었다. 높은 입체선택성은 syn-pentane interaction으로 잘 설명되었으며 특히 질소 (N) 에 도입된 benzyl기가 1,3-allylic strain을 강화시킨것으로 나타났다.
Entry R1 R2 d.r. Yield(%)
1 Me H 1:2 65
2 Me Me 1:4 70
3 Me Bn 1:15 85
4 iPr H 1:5 76
5 iPr Me 1:8 83
6 iPr Bn 1:99 85
- Diastereoselective epimerization
Racemic 옥사졸리돈에서 Cis 와 Trans 형태의 옥사졸리돈을 stereodivergent 하게 도입할수 있는 새로운 epimerization 방법을 개발하였다. 고리내의 질소 (N)에 치환기의 크기가 큰 “benzyl”기를 도입하였을때는 Trans 형태의 생성물을 지배적 (trans : cis = >99 : 1)로 얻었으며, 질소에 치환기을 크기가 작은 “H”를 도입하였을때는 Cis 형태의 생성물이 지배적으로 (trans : cis = 1 : >99)로 얻었다. 이러한 입체선택성은 양성자 주게 시약으로 크기가 큰 2,4,6-tri-Butyl phenol을 사용하였을 때 극대화 시킬수 있었다. 구체적으로는 R = Bn 일때 4,5-trans-product 화합물이 형성되었고, 반면 R = H 일때 4,5-cis-product 화합물이 각각 99 : 1 이상의 높은 입체선택성이 나타났다. 본연구는 chiral resolution 연구에 새로운 접근방법으로 제공될수 있다.
- 분자내 SN2´ 고리화 반응을 이용한 당분해 효소저해제 합성
앞에서 개발한 3가지의 합성기법을 활용하여 18종의 피페리딘계, 인돌리지딘계, 옥사인돌리지딘계 화합물을 합성하였다.
Entry Structure
Group I
Group II
Group III
이들의 당분해효소 저해활성을 검증한 결과 새로운 골격의 옥사인돌리지딘 계열의 화합물인 74a 와 74b 화합물이 -glucosidase (74a : IC50 = 95.6 M) 와 -fucosidase (74a : IC50 = 98.6 M, 74b : IC50 = 104.6 M)에 선택적인 효소저해활성을 나타내었고, castanospermine 계열의 화합물인 68 과 69 화합물은 -glucosidase (68 : IC50 = 35.4 M, 69 : IC50 = 45.8 M) 와 amyloglucosidase (68 : IC50 = 7.7 M, 69 : IC50 = 12.6 M)에 선택적인 효소저해활성을 나타내었다. 또한, 이들화합물은 모두 기질과 경쟁적, 비경쟁적 저해모델을 나타냈었다.
Glycosidases are involved in the biosynthesis of the oligosaccharide chains and quality control mechanism in the endoplasmic reticulum of the N-linked glycoproteins. This principle is the basis for the potential use of glycosidase inhibitors in viral infection, cancer, and genetic disorders. For these valuable glycosidase inhibitor, the stereo-controlled installation of hydroxyl group is necessary.
Diastereoselective nucleophilic addition is one of the most reliable synthetic protocols, capable of the selective formation C-C bond and induction of chiral hydroxy group. Although the above mentioned approached have been proven as useful methods, they suffer from the disadvantage of either including non-stereoselective steps or have low overall yields owing to their tedious number of steps. To improve these synthetic faults, we carried out a stereoselective formation of the chiral oxazolidin-2-one by intramolecular SN2´ cyclization of chiral carbamate onto an allylic cation intermediate. This new methodology was applied to the synthesis of glycosidase inhibitor. Results were summarized as follow :
- This study found that intramolecular SN2´ cyclization onto allylsulfonates using silica gel as an acid catalyst provides expedient selective access to anti-4,5-difunctionalized oxazolidin-2-ones from precursor A. The high selectivity (trans : cis = >9 : 1) is explained to be due to bounded protons coupled with the large steric effect of the heterogeneous catalyst (amorphorus silica gel). We also suggested plausible mechanism of SN2´ cyclization by theoretical method. The stereoselectivity in the case of the formation of 4,5-trans systems arises from the attack of carbonyl oxygen of the Boc group from top (Si) face of the prochiral center in the allylsulfonate group. Thus, the high stereoselective intramolecular cyclization was formed through a SN2΄ reaction. The geometric structures of 4-amino-2-buten-1-ols were theoretically optimized with Hartree-Fock/6-31G* level. The energy of trans conformer A (= 178 o) was 5 kcal/mol lower compared with that of the cis conformer B (= 69 o)
- This study developed an amended protocol which was applicable to substrates with smaller R groups. Tf2O/Py at -78 oC, allylic alcohols of N-Boc systems (R2=H) gave 1 : 5 and 1 : 2 cis : trans selectivity, respectively. However, when the steric bulk at nitrogen was increased by N-methylation (R2=Me), the cyclization proceeded slightly more selectively to afford the oxazolidinone products with improved cis : trans ratios. Accordingly, we progressed to investigate the effect of the more sterically demanding N-benzyl substituent (R2=Bn) upon the selectivity. Triflation/cyclization of N-Benzyl-N-Boc system compounds led to a dramatic improvement in selectivities: cyclization of the alanine derivative (R1=Me, R2=Bn) gave trans-oxazolidinone (R2=Bn) in 15 : 1 diastereomers.; and cyclization of the valine derivative (R1=iPr, R2=Bn) furnished trans-oxazolidinone (R2=Bn) in an excellent 99 : 1 diastereomers. This interaction may be described as a syn-pentane interaction between the N-R2 bond and the olefin. This new interaction is expected to stabilize when R1 is small enough to allow for significant C(3)-C(4) bond rotation in the absenceof other factors.
- This study showed that base-catalyzed epimerization of the ester-substituted oxazolidinones can be controlled in a stereodivergent manner using selective protonation agents. The syn/anti diastereoselectivity of the epimerization of oxazolidin-2-ones was shown to depend on the nature of the N-substituent (R group): when R = Bn, the 4,5-trans-product was formed; whereas when R = H the 4,5-cis-product was formed, both with >99 : 1 diastereomers. Using a simple deprotection strategy, we converted each diastereomerically pure epimerization product (both cis-1 and trans-2).
- Accordingly, This study adapted our new intramolecular cyclization protocol to enable us to achieve the stereoselective synthesis of oxazolidinoyl piperidine from sugar. In this part of the project we not only designed new oxaindolizidine analogues but also investigated new piperidines and natural indolizidine alkaloids. The eighteen synthetic polyhydroxylated alkaloids were demonstrated with structure-base inhibitory activity against 11 kinds of glycosidases. Compound 62 proved to be a good inhibitor of both -glucosidase and -fucosidase with IC50 values of 82.4 and 45.7 M, respectively. The enzyme inhibition in these two systems was estimated using double reciprocal plot (Lineweaver-Burk plot). We were also able to show that compound 62 exhibits noncompetitive inhibition for -glucosidase and competitive inhibition for -fucosidase.Compound 74a was a good inhibitor of -glucosidase and -fucosidase with IC50 value of 95.6 and 98.6 M, respectively. Compounds 74a and 74b were showed all competitive inhibition model for -glucosidase and -fucosidase. Compounds 68 and 69 were inhibited against -glucosidase and amyloglucosidase with IC50 value of 34.5 and 7.7 M and 45.8 and 12.6 M, respectively. Both compounds are showed competitive inhibition model for -glucosidase. Also these compounds are showed uncompetitive inhibition model for amyloglucosidase.
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