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인슐린이 혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor)의 합성에 미치는 영향: 복강내 인슐린 사용이 복막기능에 미치는 영향을 중심으로 = Effect of insulin on VEGF synthesis of peritoneal mesothelial cells: possible implications of intraperitoneal insulin on the Long-term peritoneal function
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학술지명
권호사항
발행연도
2006
작성언어
-주제어
KDC
500
등재정보
KCI등재후보
자료형태
학술저널
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수록면
518-526(9쪽)
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목적: 장기적으로 복막 투석을 하고 있는 환자에서 발생되는 복막 혈관의 변화는 복막 기능의 소실과 밀접한 연관이 있다. 최근 복강내의 혈관내피 세포 성장 인자(vascular endothelial growth factor, 이하 VEGF)의 형성이 복막의 기능의 변화에 중요한 역할을 한다는 실험 결과가 보고된 바 있고 이러한 VEGF의 합성 조절에 관여하는 여러 인자들에 대한 관심이 증가되고 있다. 말기 신부전의 가장 흔한 원인인 당뇨병성 신증 환자에서는 복막 투석을 시작한 후 주로 복강내 인슐린 투여를 받게 되는데 이러한 복강내로의 인슐린 투여가 장기적으로 복막의 기능과 복강에서의 VEGF 합성과 어떤 연관이 있는지의 여부에 관해서는 아직 연구된 바 없는 상태이다. 방법: 일차분리한 인간의 복막 중피세포를 인슐린(0.1~100 nM)에 노출시키면서 세포 증식, VEGF mRNA 및 단백질의 합성을 조사하였다. 관여하는 세포 신호전달 체계를 알기 위하여 p42/44 MAPK 및 p38 MAPK의 활성도를 조사하였고, MAPK 특이 억제제, PI3K 억제제 및 protein kinase C (PKC) 억제제가 인슐린에 의해 유도된 VEGF 합성에 미치는 영향을 조사하였다. 인슐린의 효과는 고포도당에 의한 VEGF 합성 유도 효과와 비교하여 조사하였다. 결과: 인슐린은 1 nM 이상의 농도에서 VEGF mRNA 발현을 증가시켰다. 10 nM의 인슐린에 의해 유도된 VEGF mRNA의 발현은 3시간부터 증가되기 시작하여 24시간 후까지도 증가된 소견을 보였다. 인슐린은 노출 24시간에 VEGF 단백질의 발현도 의의 있게 증가시켰다. 인슐린의 VEGF 유도는 고포도당(30 nM)에 의한 VEGF mRNA의 발현 증가와 유사한 정도로 출현하였으나 인슐린과 고포도당으로 동시에 자극한 경우 VEGF 발현에 additive effect는 없었다. 인슐린은 복막 중피세포의 p38 및 p42/44의 활성화를 자극 5분 후부터 유도하였고, 인슐린에 의해 유도된 VEGF의 발현은 p38와 p42/44의 특이 억제제로 전처치한 경우 의의 있게 억제되었다. 인슐린과 연관된 유전자 발현에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 PI3K 억제제 역시 VEGF의 발현을 억제하였으나 PKC 억제제는 아무런 영향이 없었다. 하지만 고포도당에 의해 유도된 VEGF 발현의 증가는 ERK와 p38의 특이 억제제의 전처치로 의의 있게 억제된 반면 PI3K 억제제에 처리로는 변화되지 않았다. 결론: 결론적으로 인슐린 자체는 복막 중피 세포의 VEGF 발현을 직접적으로 자극하였고, PI3K 및 MAPK 활성 경로가 중요한 역할을 할 것으로 생각되었다. 복막투석 환자에서 복강내 인슐린의 사용이 장기적으로 복막의 기능 및 형태학적 변화에 미치는 영향에 관해서는 추가적인 임상 필요할 것으로 사료된다.
더보기Background: Intraperitoneal (IP) insulin administration in peritoneal dialysis (PD) patients has several advantages, including the prevention of major fluctuations of blood glucose and hyperinsulinemia and the formation of insulin antibodies. However, the effects of IP insulin on dialysis efficacy, ultrafiltration and the ultimate peritoneal function have not been investigated. Ultrafiltration failure is the most important functional abnormality during PD, which is now known to be associated with increased peritoneal vascular remodeling and vascular endothelial growth factor (VEGF) synthesis. There are also some evidences of insulin-induced vascular remodeling in other organs. Therefore, we investigated whether insulin regulates VEGF synthesis in human peritoneal mesothelial cells (HPMC), and also compared its signaling pathway to the glucose-induced signaling for VEGF synthesis. Methods: The expression of VEGF mRNA and protein was evaluated in HPMC stimulated with insulin (0.1-100 mM) and high glucose (30 mM); the evaluation was done by RT-PCR and ELISA with an examination of related signal transduction system, including p38, p42/44 MAPkinase, protein kinase C (PKC) and PI3 kinase (PI3K). Results: Insulin (10 nM) increased VEGF mRNA and protein synthesis of the HPMCs from 3 and 24 hours, respectively. Pretreatment with inhibitors of p38 MAPK (SB203580, 10 μM), p42/p44 MAPK (PD98059, 50 μM) or PI3K (wortmannin, 50 nM) suppressed the insulin-induced VEGF synthesis, whereas there was no effect with PKC inhibition. High glucose (D-glucose, 30 mM)-induced increase in VEGF synthesis was inhibited by pretreatment with inhibitors of p38, p42/p44 MAPK or PKC. Conclusions: Insulin per se can induce VEGF synthesis from HPMC via differential mechanisms and signaling pathways from high glucose, which may be related to the later development of peritoneal angiogenesis and ultrafiltration failure. The long-term effects of IP insulin on peritoneal function need to be evaluated in relevant animal models and human subjects.(Korean J Med 71:518-526, 2006)
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