새로운 면역독성시험법의 개발 및 확립(Ⅰ) : 자가면연질환 유발물질의 검색시험법 확립에 관한 연구 Assessment of autoimmunogenic potential of autoimmun disease inducing chemicals using the popliteal lymph node assay = Development and estableshment of novel immunotocicity testing methods(Ⅰ)
자가면역반응은 다양한 자기항체나 자가반응성 T임파구에 의한 것으로 특징지을 수 있는 매우 심각한 딴역계의 이상반응으로.서 다양한 외인성 물질에 의해 환경적인 요인극 유전적인 요인 등이 복합적으로 작용하여 자기관용(self toleranc꼰에 이상이 발생하여 자신에 낄하근 면역반응을 일으켜 자기 항체와 자가면역 반응이 유되는 것으로 알려져 있으며, 그 발생기전은 조금씩 밝혀지고 있다. 미국과 유럽 등지에서는 의약품 등에 대하여 자가면역질환 유발리 관한 평가를 실시하고 있다. 자가면역질환을 유발시키는 물질 검색블 위한 다수의 시험법이 사용되고 있으나 헌재 가장 유력한 시험법으로는 흰쥐(Wistar rat)를 이용한 popliteal Iymph node assay가 정립되고 있어 른 연구에서는 자가면역질찬을 유발시키는 화학물질과 의약품의 검색을 위한 시험법을 확립하는 한편, 알레르겐(allergen)에 의한 반응도 양성으로 나타나는 같점을 보완하고자 flow rytometry를 이용하여 Iymphoc벌e 구성 subset의 변화를 분석하여 반영함으로써 자가면역반응만을 검색차는 개선된 방덥을 확립하여 의약품 등의 안전성 평가를 위한 전 임상시험에 적극 활용 가능한 시험법의 하나로 제시하고자 한다.
자가면.역을 운발하늘극것으로 알려진 chlorpromazine, hydrazine 딪 streptozotocin을 Wistar rat의 후지족적fl 투여한 후 슬와임파절의 무게지수 (weight fndex) 및 세포끈수(ce13u3af1y indef)를 측정하였고, flow c걋ometry를 이용하여 Iymphoc벗e subset의 변화를 측정하였다. Chlorprornasine,hyazine 및 streptozotocin의 모든 투여군에서 Iymph node의 무게왁 It·eight index는 용량 의존적으로 유의성 있게 증가하였으며, 세포수와 cellularity index도 용량 의존적으로 증가하여 유의적 결과를 보였다. Flow c번ometry를 이용한 Iymphoc번e 구성 subset의 변화를 분석한 결과, CDS"와 CD8b-세포는 chlorpromazine와 hydrazine의 투여군에서 용량 의존적으초 감소하는 경향을 보였으며,streptozotocin에서는 CD8b' 세포만 감소하였다. CBfiRA' 세포는 chlorpromafine와 hydrazine의 5mg 투여군에서만 증가하였고, CD4- 세포는 byafine와 streptozotocin의 0.Smg 투여군에서만 다소 증가하는 경향이 관찰되었다. NK 세포는 chlorpromazine와 hydrazine의 0.smg 투여군에서 증가하였다. 이상의 결과로 시험군페서 랫드 PLN의 Wl와 Cf가 유의적으로 존가하여 양성의 반응을 반영하였으나, 유발물질에 따라서 PLN를 구성하는 면역세포들이 서로 다른 변고양상을 나타내는 것으로 사료된다. 자가면역반응을 유발시킬 가능성이 있는 외인성 물질을 검색하기 꾸한 직접적인 PLNA 시험법을 확립하였으며, 추가적으로 flow cytometry에 의한 매개변수를 증강시컥 보다 정확한 해석방법을 모색하여 보았으나 추가적인 요소를 더 가피해야 할 것으로 사려된다.
The llopliteal Iymph node assay (PLNA) was proposed to predict aotoirnmunogenic potetltial of xenobiotics. This study was conducted to establish the poplitealIymph node assay(PLIfA) and to investigate the measurement of Iymphocyte subsets can beutiliBed as an additional parameter in PLN,L. Chlorpromarine, hydrarine, and streptofotocin, havealready been reported to respond positive in the PLNA using ruce, and these chemicals alsocaused autoimmune disorders In humans as autoirnrnunogens. Wistar rats were injectedsubcutaneously with 500 of each test substance solution (10,30 and 100mg/saline Im4) into onefoot pad and vehitr(saline) only Into the contrataterat foot pad of the rats on day B. PLNweight and cellulfHy, and 3ymphocyte subsets were measured on day 7 after treatment ofchemicals. Comparison of the control PLN was used to calculate weight and cellularity indicesand in absolute weight and cell number rompared with PLNs injected with saline in both hindfoot pads of rats. The changes in Iymphocyte subsets were monitored by flow cytometry andimmunophenotyping of Iymphocyte subsets stained with a panel of monoclonal antibodies. Notonly the weight and cell numbers but also PLh cellularity and weight indices in PLNs treatedwith these compounds fose-dependently increased at 1.Smg/rat, Smg/rat groups- Treatment withchlorpromazine, hydrazine result in decrease in the percentages of CDSb+ and CD5- cells,however the proportions of CD45RA- subset in PLNs was increased. Treatment withstreptoBotocin result in the most decrease in the percentage of CD8b'cells at the lowestdose(0.Smg/rat) of the three doses, hou·ever this percentage recovered at Smg/rat fromdecrease. Proponions of NK cells were increased in every positive groups. These resuttssuggest that the PLNA may be an appropriate screening system for prediction of theautoimmunity-inducing ·eotentials of xenobiotics, and the measurement of 1)·mphocyte subse)5could be utilized as an additional parameter In PLNA for evaluation chemicals inducing thepotential autoimmune disease.
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