Modulation of PI3K signaling by PTEN and mTOR complex 2 in germinal center B cells and antibody production
저자
Bikash Thapa ; Dong-Gyu Kim ; Seongwon Pak ; Dohyeon Chung ; Jungwoo Shin ; Keunwook Lee
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2021
작성언어
English
주제어
자료형태
학술저널
발행기관 URL
수록면
210-210(1쪽)
제공처
Activated B cells in the germinal center (GC) undergo clonal expansion along with immunoglobulin isotype switching and affinity maturation, leading to differentiation into plasma cells that produce appropriate humoral immunity against invading pathogen. Although PI3K/mTOR signaling is indispensable for survival and proliferation of B cells, little is known about how this signaling pathway integrates environmental milieu within the GCs to regulate GC reactions and to yield plasma cells. In this study, we dissected the impact of PI3K/mTOR signaling pathway on antibody responses by combination of the inducible deletion of Pten (a PI3K-antagonistic lipid phosphatase), Raptor (a subunit of mTORC1), and Rictor (a subunit of mTORC2). Rag2-/- mice were reconstituted with naïve B cells isolated from the inducible KO mice along with normal CD4 T cells and then immunized with NP-ovalbumin. Mice that received Pten depleted B cells exhibited impaired class switching to IgG1 and production of high affinity antibodies against the NP antigen in the sera. On the other hand, inactivation of mTORC2 by depleting Rictor under Pten loss in B cells rescued IgG1 class switching and affinity maturation of NP-specific antibodies whereas that of mTORC1 by depletion Raptor did not. To delineate the mechanism, we adapted a co-culture system to generate GC B cells and plasmablasts (PBs) ex vivo. B cells depleted Pten differentiated into PBs expressing predominantly IgM and less IgG1 in the co-cultivation which was comparable to the control PBs. Finally, we performed transcriptomic analysis of PB cells and mapped to the set of B cell function-associated genes under the regulation of the PI3K-PTEN-mTORC2 signaling network. It is in progress to determine whether this signaling modulation within B cell compartment is required for protective antibody responses against influenza virus. Collectively, out data provide a mechanistic insight by which PTEN and mTORC2 tune up the PI3K signaling pathway to promote class-switching and affinity maturation of antibodies during GC reaction.
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