SCOPUS
Tetrahydrobiopterin enhances mitochondrial biogenesis and cardiac contractility via stimulation of PGC1α signaling
저자
Kim, Hyoung Kyu ; Jeon, Jouhyun ; Song, In-Sung ; Heo, Hae Jin ; Jeong, Seung Hun ; Long, Le Thanh ; Thu, Vu Thi ; Ko, Tae Hee ; Kim, Min ; Kim, Nari ; Lee, Sung Ryul ; Yang, Jae-Seong ; Kang, Mi Seon ; Ahn, Jung-Mo ; Cho, Je-Yoel ; Ko, Kyung Soo ; Rhee, Byoung Doo ; Nilius, Bernd ; Ha, Nam-Chul ; Shimizu, Ippei ; Minamino, Tohru ; Cho, Kyoung Im ; Park, Young Shik ; Kim, Sanguk ; Han, Jin
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학술지명
권호사항
-
발행연도
2019
작성언어
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등재정보
SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
-
제공처
<P><B>Abstract</B></P> <P>Tetrahydrobiopterin (BH4) shows therapeutic potential as an endogenous target in cardiovascular diseases. Although it is involved in cardiovascular metabolism and mitochondrial biology, its mechanisms of action are unclear. We investigated how BH4 regulates cardiovascular metabolism using an unbiased multiple proteomics approach with a sepiapterin reductase knock-out (<I>Spr</I> <SUP>−/−</SUP>) mouse as a model of BH4 deficiency. <I>Spr</I> <SUP>−/−</SUP> mice exhibited a shortened life span, cardiac contractile dysfunction, and morphological changes. Multiple proteomics and systems-based data-integrative analyses showed that BH4 deficiency altered cardiac mitochondrial oxidative phosphorylation. Along with decreased transcription of major mitochondrial biogenesis regulatory genes, including <I>Ppargc1a</I>, <I>Ppara</I>, <I>Esrra</I>, and <I>Tfam</I>, <I>Spr</I> <SUP>−/−</SUP> mice exhibited lower mitochondrial mass and severe oxidative phosphorylation defects. Exogenous BH4 supplementation, but not nitric oxide supplementation or inhibition, rescued these cardiac and mitochondrial defects. BH4 supplementation also recovered mRNA and protein levels of PGC1α and its target proteins involved in mitochondrial biogenesis (mtTFA and ERRα), antioxidation (Prx3 and SOD2), and fatty acid utilization (CD36 and CPTI-M) in <I>Spr</I> <SUP>−/−</SUP> hearts. These results indicate that BH4-activated transcription of PGC1α regulates cardiac energy metabolism independently of nitric oxide and suggests that BH4 has therapeutic potential for cardiovascular diseases involving mitochondrial dysfunction.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> BH4 deficiency impairs mitochondrial and cardiac function. </LI> <LI> BH4 regulates PGC1α, ERRα, and mtTFA transcription. </LI> <LI> BH4 regulates proteins related to mitochondrial antioxidation and fatty acid utilization. </LI> <LI> BH4 is essential for mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation. </LI> <LI> BH4 has therapeutic potential for cardiovascular diseases involving mitochondrial dysfunction. </LI> </UL> </P> <P><B>Graphical abstract</B></P> <P>[DISPLAY OMISSION]</P>
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