SCOPUS
SCIE
SREBP-1a–stimulated lipid synthesis is required for macrophage phagocytosis downstream of TLR4-directed mTORC1
저자
Lee, Jae-Ho ; Phelan, Peter ; Shin, Minsang ; Oh, Byung-Chul ; Han, Xianlin ; Im, Seung-Soon ; Osborne, Timothy F.
발행기관
학술지명
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA -
권호사항
발행연도
2018
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
12228-12234(7쪽)
제공처
<▼1><P><B>Significance</B></P><P>There is a growing appreciation for a fundamental connection between lipid metabolism and the innate immune response. Phagocytosis is a key macrophage innate immune response to pathogen exposure, and cytoplasmic membrane expansion is required to surround and capture the target pathogen prior to internalization. Sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) are gene regulatory factors that sense the intracellular lipid environment and modulate key genes that drive fatty acid and cholesterol synthesis to maintain lipid homeostasis. In this study, we show that, in mutant cells that lack a key SREBP isoform, phagocytosis is impaired, and we track the defect to altered lipid composition of membrane phospholipids that results in decreased interaction between membrane lipid rafts and the actin cytoskeletal network.</P></▼1><▼2><P>There is a growing appreciation for a fundamental connection between lipid metabolism and the immune response. Macrophage phagocytosis is a signature innate immune response to pathogen exposure, and cytoplasmic membrane expansion is required to engulf the phagocytic target. The sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) are key transcriptional regulatory proteins that sense the intracellular lipid environment and modulate expression of key genes of fatty acid and cholesterol metabolism to maintain lipid homeostasis. In this study, we show that TLR4-dependent stimulation of macrophage phagocytosis requires mTORC1-directed SREBP-1a−dependent lipid synthesis. We also show that the phagocytic defect in macrophages from SREBP-1a−deficient mice results from decreased interaction between membrane lipid rafts and the actin cytoskeleton, presumably due to reduced accumulation of newly synthesized fatty acyl chains within major membrane phospholipids. We show that mTORC1-deficient macrophages also have a phagocytic block downstream from TLR4 signaling, and, interestingly, the reduced level of phagocytosis in both SREBP-1a− and mTORC1-deficient macrophages can be restored by ectopic SREBP-1a expression. Taken together, these observations indicate SREBP-1a is a major downstream effector of TLR4−mTORC1 directed interactions between membrane lipid rafts and the actin cytoskeleton that are required for pathogen-stimulated phagocytosis in macrophages.</P></▼2>
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