Phorbol 12-Myristats 13-Acetate Protects against Tumor Necrosis Factor (TNF)-Induced Necrotic Cell Death by Modulating the Recruitment of TNF Receptor 1-Associated Death Domain and Receptor-Interacting Protein into the TNF Receptor 1 Signaling Complex : Implication for the Regulatory Role of Protein Kinase C
저자
Bun, Hee-Sun (Department of Pharmacology) ; Park, Kyeong-Ah (Department of Pharmacology) ; Won, Min-Ho (Department of Pharmacology) ; Yang, Keum-Jin (Department of Pharmacology) ; Shin, Sang-Hee (Department of Pharmacology) ; Piao, Longzhen (Department of Pharmacology) ; Kwak, Jin-Young (Department of Pharmacology) ; Lee, Zee-Won (College of Medicine, Chungnam National University.,Glycomics Team, Division of Proteome Research, Korea Basic Science Institute) ; Park, Jong-Sun (Department of Pharmacology) ; Seok, Jeong-Ho (Department of Pharmacology) ; Liu, Zheng-Gang (Cell and Cellular Biology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health) ; Hur, Gang-Min (Department of Pharmacology)
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2007
작성언어
English
주제어
KDC
510
자료형태
학술저널
수록면
39-48(10쪽)
제공처
소장기관
Protein kinase C (PKC) triggers cellular signals that regulate proliferation or death in a cell- and stimulus-specific manner. Although previous studies have demonstrated that activation of PKC with phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) protects cells from apoptosis induced by a number of mechanisms, including death receptor ligation, little is known about the effect or mechanism of PMA in the necrotic cell death. Here, we demonstrate that PMA-mediated activation of PKC protects against tumor necrosis factor (TNF)-induced necrosis by disrupting formation of the TNF receptor (TNFR)1 signaling complex. Pretreatment with PMA protected L929 cells from TNF-induced necrotic cell death in a PKC-dependent manner, but it did not protect against DNA-damaging agents, including doxorubicin (Adria-mycin) and camptothecin. Analysis of the upstream signaling events affected by PMA revealed that it markedly inhibited the TNF-induced recruitment of TNFR1-associated death domain protein (TRADD) and receptor-interacting protein (RIP) to TNFR1, subsequently inhibiting TNF-induced activation of nuclear factor-_(k)B and c-Jun NH_(2)-terminal kinase (JNK). However, JNK inhibitors do not significantly affect TNF-induced necrosis, suggesting that the inhibition of JNK activation by PMA is not part of the antinecrotic mechanism. In addition, PMA acted as an antagonist of TNF-induced reactive oxygen species (ROS) production, thereby suppressing activation of ROS-mediated poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), and thus inhibiting necrotic cell death. Furthermore, during TNF-induced necrosis, PARP was significantly activated in wild-type mouse embryonic fibroblast (MEF) cells but not in RIP-/- or TNFR-associated factor 2-/- MEF cells. Taken together, these results suggest that PKC activation ensures effective shutdown of the death receptor-mediated necrotic cell death pathway by modulating formation of the death receptor signaling complex.
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