미만성 대형 B-세포 림프종에서의 예후인자에 관한 연구 = Clinical Significance of Expression of Biomarker in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma
미만성 대형 B-세포 림프종은 가장 흔한 악성 림프종의 한 종류로서 우리나라에서는 전체 비호지킨 림프종의 50%를 차지한다. 비호지킨 림프종에서 병기는 호지킨병과는 달리 예후 인자로서의 유용성이 적다. 따라서 병기만을 예후 인자로서 평가하는 한계를 극복하기 위해 국제예후지표(International Prognostic Index)가 도입되었다. 특정 환자에서 IPI 점수와 함께 그 환자의 림프종의 생물학적 특성을 분석한다면 예후 예측에서 정확도가 높아질 것이다. 본 연구에서는 미만성 대형 B-세포 림프종에서 국제예후지표의 유용성을 확인하고자 하였으며, 각종 생물학적 지표의 면역화학염색을 통하여 이들을 배세포 중심 아형(germinal center subgroup : 이하 GC양 아형으로 약함)과 활성화 B-세포 아형(post-germinal center subgroup; 이후 pGC양 아형으로 약함)으로 분류하고 이들의 예후 예측에 대한 적절성을 평가하였다. 결과는 다음과 같다.
1. 연령분포는 37세에서 69세로 중앙치는 56세이었으며, 남자는 17예(65.4%), 여자가 9예(34.6%)였다. 병기는 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ기가 각각 2예(7.7%), 11예 (42.3%), 5예(19.2%), 8예(30.8%)였다. 'B'증상은 5예(19.2%)에서 양성이었다. 진단 당시 혈청 LDH치가 상승한 경우가 11예(42.3%)였고, 거대종양(직경이 10㎝이상)을 갖는 경우가 5예(19.2%)이었다. ECOG 수행등급은 0이 2예(7.7%), 1이 18예(69.2%), 2가 5예(19.2%), 3이 1예(3.8%)이었다.
2. 면역조직화학염색 상 bcl-2의 양성은 17예(65.4%), bcl-6의 양성이 20예(76.9%)이었다. CD10이 양성인 경우가 5예(19.2%)이었다. IRF-4가 양성인 경우는 8예(30.8%)였다. 26명의 환자에서 bcl-6, CD10과 IRF-4를 이용하여 GC양 아형과 pGC양 아형으로 분류 하였는데, GC양 아형은 14예(53.8%)이었고, pGC양 아형은 7예(26.9%), 분류가 되지 않는 경우가 5예(19.3%)이었다.
3. 평균 48개월 동안 추적한 결과 중앙생존기간은 44개월이었고 생존기간은 1~100+개월에 분포하였다. Kaplan-Meier법에 의한 5년 누적 생존률은 32%이었다.
4. 병기, 'B' 증상, 혈청 LDH 농도, ECOG 수행등급, 거대종양유무가 통계학적으로 의미있는 임상적 예후 인자였다.
5. 면연조직화학염색에서는 bcl-2만이 통계학적으로 유의한 예후인자였다.
6. GC양 아형은 pGC양 아형에 비해 생존기간은 좋았으나, 통계학적 유의성은 없었다.
7. 다변량 분석결과 bcl-2 발현과 혈청 LDH치만이 예후에 영향을 미쳤다.
Clinical Significanceof Expression of Biomarkers in Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma(DLBL) is the most common type of lymphoma in Korea, representing about 50% of non-Hodgkin's Lymphomas. Although DLBL is usually considered as a specific category, the diversity in clinical presentation, morphology, genetic and molecular alterations strongly suggest that these tumors represent a heterogeneous group of neoplasia rather than a single clinicopathological entity. Clinical prognostic systems, including the International Prognostic Index (IPI), although useful to assess overall prognosis, embraces patients with heterogeneous prognoses. It is likely that the prognostic assessment of patients with DLBL might be improved by using biological features.
During the last decade, most studies dealing with the heterogeneity of DLBL have focused on individual protein expression and molecular alterations. The expression of individual antigens related to different stages of B-cell differentiation, including CD10, bcl-6, and IRF-4, may help to define groups of tumors with different clinical and pathological characteristics.
To determine the clinical significance and prognostic value of individual biomarker expression and the biomarker expression patterns according to germinal center subgroup or post-germinal center subgroup of DLBL as defined by a relatively small number of single antigens, we studied 26 patients with de novo DLBL, whose archival pathology specimen were available for immunohistochemistry studies, atChungnam National University Hospital from September 1992 to December 2000. Archival specimens from each patient were immunostained with respective antibodies for CD10, bcl-6, IRF-4, bcl-2 antigens. Two immunophenotyping profiles were distinguished according to the pattern of differentiation; germinal center(GC;CD10/Bcl-6+/IRF-4-) subgroup or postgerminal center (pGC ; CD10/bcl-6/IRF4+) subgroup.
The results are as follows;
1) Baseline characteristics of patients were ; median age of patients was 56(range ; 37-69). 17 patients(65.4%) were male. 5 patients(l9.2%) had 'B' symptoms. Stages were as follows ; stage Ⅰ2 patients(7.7%), stage Ⅱ 11 patients(42.3%), stage Ⅲ 5 patients(l9.2%), stage Ⅳ 8 patients(30.8%). 11 patients (42.3%) had elevated LDH levels. 25 patients(96.2%) had ECOG performance grade 0-Ⅱ and 1 patient had grade Ⅲ. 5 patients(l9.2%) bad bulky disease.
2) The results of immunohistochemical study were as follows ; positive bcl-2 staining in 17 patients(65.4%), positive bcl-6 in 20 patients(76.1%), positive CD10 in 5 patients(l9.2%), positive IRF-4 staining in 8 patients (30.8%).
3) After a median follow up duration of 48 months, the median survival duration was 44 months with a range of survival of 1-100+ months. 5-year overall survival rate was 32% by Kaplan-Meier method.
4) The clinical factors affecting survival were elevated serum LDH level, B symptoms, bulky disease, stage at diagnosis and ECOG performance status
5) Among the biomarkers, only bcl-2 expression affected survival of DLBL patients
6) The germinal center like subgroup had superior survival than post-germinal center like subgroup but had no statistical significance.
7) Multivariate analysis showed that bcl-2 and serum LDH level had siginificance on survival
Conclusion
In addition to the known clinical prognostic factors, immunohistochemically defined characteristics such as bcl-2 expressionin DLBL is important and subgroups(germinal center or post-germinal center subgroup) of DLBL may have importance in predicting prognosis of DLBL patients
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