SCOPUS
SCIE
Chlorpropamide 2-hydroxylation is catalysed by CYP2C9 and CYP2C19 <i>in vitro</i>: chlorpropamide disposition is influenced by CYP2C9, but not by CYP2C19 genetic polymorphism
저자
Shon, Ji-Hong ; Yoon, Young-Ran ; Kim, Min-Jung ; Kim, Kyoung-Ah ; Lim, Young-Chae ; Liu, Kwang-Hyeon ; Shin, Dong-Hoon ; Lee, Chung Han ; Cha, In-June ; Shin, Jae-Gook
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학술지명
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발행연도
2005
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
552-563(12쪽)
제공처
<P>Aims</P><P>We evaluated the involvement of cytochrome P450 (CYP) isoforms 2C9 and 2C19 in chlorpropamide 2-hydroxylation <I>in vitro</I> and in chlorpropamide disposition <I>in vivo</I>.</P><P>Methods</P><P>To identify CYP isoforms(s) that catalyse 2-hydroxylation of chlorpropamide, the incubation studies were conducted using human liver microsomes and recombinant CYP isoforms. To evaluate whether genetic polymorphisms of CYP2C9 and/or CYP2C19 influence the disposition of chlorpropamide, a single oral dose of 250 mg chlorpropamide was administered to 21 healthy subjects pregenotyped for CYP2C9 and CYP2C19.</P><P>Results</P><P>In human liver microsomal incubation studies, the formation of 2-hydroxychlorpropamide (2-OH-chlorpropamide), a major chlorpropamide metabolite in human, has been best described by a one-enzyme model with estimated <I>K</I><SUB><I>m</I></SUB> and <I>V</I><SUB>max</SUB> of 121.7 ± 19.9 µ<SMALL>M</SMALL> and 16.1 ± 5.0 pmol min<SUP>−1</SUP> mg<SUP>−1</SUP> protein, respectively. In incubation studies using human recombinant CYP isoforms, however, 2-OH-chlorpropamide was formed by both CYP2C9 and CYP2C19 with similar intrinsic clearances (CYP2C9 <I>vs.</I> CYP2C19: 0.26 <I>vs.</I> 0.22 µl min<SUP>−1</SUP> nmol<SUP>−1</SUP> protein). Formation of 2-OH-chlorpropamide in human liver microsomes was significantly inhibited by sulfaphenazole, but not by <I>S</I>-mephenytoin, ketoconazole, quinidine, or furafylline. In <I>in vivo</I> clinical trials, eight subjects with the <I>CYP2C9</I>*<I>1/</I>*<I>3</I> genotype exhibited significantly lower nonrenal clearance [*<I>1/</I>*<I>3 vs.</I>*<I>1/</I>*<I>1</I>: 1.8 ± 0.2 <I>vs.</I> 2.4 ± 0.1 ml h<SUP>−1</SUP> kg<SUP>−1</SUP>, <I>P</I> < 0.05; 95% confidence interval (CI) on the difference 0.2, 1.0] and higher metabolic ratios (of chlorpropamide/2-OH-chlorpropamide in urine: *<I>1/</I>*<I>3 vs.</I>*<I>1/</I>*<I>1</I>: 1.01 ± 0.19 <I>vs.</I> 0.56 ± 0.08, <I>P</I> < 0.05; 95% CI on the difference − 0.9, − 0.1) than did 13 subjects with <I>CYP2C9</I>*<I>1/</I>*<I>1</I> genotype. In contrast, no differences in chlorpropamide pharmacokinetics were observed for subjects with the <I>CYP2C19</I> extensive metabolizer <I>vs.</I> poor metabolizer genotypes.</P><P>Conclusions</P><P>These results suggest that chlorpropamide disposition is principally determined by CYP2C9 activity <I>in vivo</I>, although both CYP2C9 and CYP2C19 have a catalysing activity of chlorpropamide 2-hydroxylation pathway.</P>
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