SCOPUS
SCIE
Structure-dynamic and functional relationships in a Li<sup>+</sup>-transporting sodium‑calcium exchanger mutant
저자
Giladi, Moshe ; Lee, Su Youn ; Refaeli, Bosmat ; Hiller, Reuben ; Chung, Ka Young ; Khananshvili, Daniel
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2019
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
189-200(12쪽)
제공처
<P><B>Abstract</B></P> <P>The cell membrane (NCX) and mitochondrial (NCLX) Na<SUP>+</SUP>/Ca<SUP>2+</SUP> exchangers control Ca<SUP>2+</SUP> homeostasis. Eleven (out of twelve) ion-coordinating residues are highly conserved among eukaryotic and prokaryotic NCXs, whereas in NCLX, nine (out of twelve) ion-coordinating residues are different. Consequently, NCXs exhibit high selectivity for Na<SUP>+</SUP> and Ca<SUP>2+</SUP>, whereas NCLX can exchange Ca<SUP>2+</SUP> with either Na<SUP>+</SUP> or Li<SUP>+</SUP>. However, the underlying molecular mechanisms and physiological relevance remain unresolved. Here, we analyzed the NCX_Mj-derived mutant NCLX_Mj (with nine substituted residues) imitating the ion selectivity of NCLX. Site-directed fluorescent labeling and ion flux assays revealed the nearly symmetric accessibility of ions to the extracellular and cytosolic vestibules in NCLX_Mj (K<SUB>int</SUB> = 0.8–1.4), whereas the extracellular vestibule is predominantly accessible to ions (K<SUB>int</SUB> = 0.1–0.2) in NCX_Mj. HDX-MS (hydrogen-deuterium exchange mass-spectrometry) identified symmetrically rigidified core helix segments in NCLX_Mj, whereas the matching structural elements are asymmetrically rigidified in NCX_Mj. The HDX-MS analyses of ion-induced conformational changes and the mutational effects on ion fluxes revealed that the “Ca<SUP>2+</SUP>-site” (S<SUB>Ca</SUB>) of NCLX_Mj binds Na<SUP>+</SUP>, Li<SUP>+</SUP>, or Ca<SUP>2+</SUP>, whereas one or more additional Na<SUP>+</SUP>/Li<SUP>+</SUP> sites of NCLX_Mj are incompatible with the Na<SUP>+</SUP> sites (S<SUB>ext</SUB> and S<SUB>int</SUB>) of NCX_Mj. Thus, the replacement of ion-coordinating residues in NCLX_Mj alters not only the ion selectivity of NCLX_Mj, but also the capacity and affinity for Na<SUP>+</SUP>/Li<SUP>+</SUP> (but not for Ca<SUP>2+</SUP>) binding, bidirectional ion-accessibility, the response of the ion-exchange to membrane potential changes, and more. These structure-controlled functional features could be relevant for differential contributions of NCX and NCLX to Ca<SUP>2+</SUP> homeostasis in distinct sub-cellular compartments.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> Distinct structural elements control ion selectivity in the Na<SUP>+</SUP>/Ca<SUP>2+</SUP> exchanger. </LI> <LI> Residue-based changes in ion-selectivity specifically alter conformational patterns. </LI> <LI> Structure-dynamic variances at distinct sites are reflected in functional diversity. </LI> <LI> Conformational dynamics of apo-protein predefines a degree of functional asymmetry. </LI> <LI> The loss in ion selectivity has relatively small effects on the transport rates. </LI> </UL> </P> <P><B>Graphical abstract</B></P> <P>[DISPLAY OMISSION]</P>
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