KCI등재
SCIE
SCOPUS
Synergistic Renoprotective Effect of Melatonin and Zileuton by Inhibition of Ferroptosis via the AKT/mTOR/NRF2 Signaling in Kidney Injury and Fibrosis
저자
Jung Kyung Hee (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Kim Sang Eun (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Go Han Gyeol (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Lee Yun Ji (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Park Min Seok (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Ko Soyeon (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Han Beom Seok (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Yoon Young-Chan (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Cho Ye Jin (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Lee Pureunchowon (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Lee Sang-Ho (Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, College of Medicine, Kyung Hee University, Seoul 02453, Republic of Korea) ; Kim Kipyo (Divison of Nephrology and Hypertension, Department of Internal Medicine, Inha University Hospital, Inha University College of Medicine, Incheon 22332, Republic of Korea) ; Hong Soon-Sun (Department of Medicine, College of Medicine, and Program in Biomedical Science & Engineering, Inha University, Incheon 22332, Republic of Korea)
발행기관
학술지명
Biomolecules & Therapeutics(구 응용약물학회지)(Biomolecules & Therapeutics)
권호사항
발행연도
2023
작성언어
English
주제어
등재정보
KCI등재,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
599-610(12쪽)
DOI식별코드
제공처
소장기관
According to recent evidence, ferroptosis is a major cell death mechanism in the pathogenesis of kidney injury and fibrosis.
Despite the renoprotective effects of classical ferroptosis inhibitors, therapeutic approaches targeting kidney ferroptosis remain limited. In this study, we assessed the renoprotective effects of melatonin and zileuton as a novel therapeutic strategy against ferroptosis-mediated kidney injury and fibrosis. First, we identified RSL3-induced ferroptosis in renal tubular epithelial HK-2 and HKC-8 cells. Lipid peroxidation and cell death induced by RSL3 were synergistically mitigated by the combination of melatonin and zileuton. Combination treatment significantly downregulated the expression of ferroptosis-associated proteins, 4-HNE and HO-1, and upregulated the expression of GPX4. The expression levels of p-AKT and p-mTOR also increased, in addition to that of NRF2 in renal tubular epithelial cells. When melatonin (20 mg/kg) and zileuton (20 mg/kg) were administered to a unilateral ureteral obstruction (UUO) mouse model, the combination significantly reduced tubular injury and fibrosis by decreasing the expression of profibrotic markers, such as α-SMA and fibronectin. More importantly, the combination ameliorated the increase in 4-HNE levels and decreased GPX4 expression in UUO mice. Overall, the combination of melatonin and zileuton was found to effectively ameliorate ferroptosis-related kidney injury by upregulating the AKT/mTOR/ NRF2 signaling pathway, suggesting a promising therapeutic strategy for protection against ferroptosis-mediated kidney injury and fibrosis.
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