한국인의 급성 림프구성 백혈병과 HLA 연관성 = HLA Association with Acute Lymphoblastic Leukemia in Koreans
저자
이은정 (가톨릭대학교 의과대학 임상병리학교실) ; 윤정숙 (가톨릭대학교 의과대학 임상병리학교실) ; 김명신 (가톨릭대학교 의과대학 임상병리학교실) ; 임지향 (가톨릭대학교 의과대학 임상병리학교실) ; 김용구 (가톨릭대학교 의과대학 임상병리학교실) ; 한경자 (가톨릭대학교 의과대학 임상병리학교실) ; 김학기 (가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실) ; 민우성 (가톨릭대학교 의과대학 내과학교실) ; 김춘추 (가톨릭대학교 의과대학 내과학교실) ; 김원일 (가톨릭대학교 의과대학 임상병리학교실)
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2000
작성언어
Korean
주제어
KDC
510.000
자료형태
학술저널
수록면
153-165(13쪽)
제공처
배경:주조직 적합항원 복합체(Major Histocompatibility Complex : MHC)는 쥐에서 처음 이식 항원으로 발견된 이래 이식 면역 분야에서 광범위하게 연구되어 왔으며, 면역 반응을 조절하는 주요 유전자로서 감염, 종양, 자가면역 질환 등의 발생에 관여한다. 사람에서 자가 면역 질환과 HLA 연관성이 증명되어 있으나, 백혈병에서 HLA 연관성에 관한 연구는 드물며 대상군 수가 유의한 결론을 얻기에 부족하다. 본 연구에서는 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자를 대상으로 HLA class I, II 항원 및 2-유전자좌 일배체형 빈도를 구하고, 이를 정상 대조군과 비교하는 통계적 방법으로 ALL군과 연관된 HLA 항원 및 일배체형이 있는지 살펴보고, ALL군은 FAB 분류와 면역 표현형 분류에 따른 아군으로 분류하여 각 아군과 연관된 HLA 항원 및 일배체형을 관찰함으로써 ALL 군과 HLA의 연관성을 규명해 보고자 하였다.
방법:1991년 1월부터 1998년 7월까지 성모병원에 내원하여 미세림프구독성검사를 이용한 혈청학적 방법으로 HLA Class I, II 항원 형별 검사를 실시한 222례의 ALL 환자를 대상으로 하여 FAB 분류 및 면역 표현형 아군에서 HLA 항원 빈도와 유전자 빈도를 구하고, 항원 빈도를 대조군과 비교하여 Haldane‘s 법에 따라 상대 위험도를 구하고 chi-square method로 유의성을 검정하였다. ALL 각 질환군과 아군에서 square root 법을 이용하여 HLA A-B, C-B, B-DR 2-유전자좌 일배체형 빈도를 구하고, 이를 대조군과 비교하여 chi-square 법으로 유의성을 검정하였다.
결과:1) Cw8이 ALL군에서 RR 0.12로 매우 감소하여 강한 연관성 정도를 나타냈고, p-value 0.001 이하의 높은 통계적 유의성을 나타냈다. 이는 Cw8이 ALL 발생에 저항성을 나타내는 유전자이거나, 저항성을 나타내는 다른 유전자에 linkage되어있을 가능성을 시사하며, 또는 Cw8이 leukemia virus 등 외부 항원에 대해 증가된 면역 반응을 암호화하는 유전자이거나, 면역 반응을 조절하는 다른 유전자에 linkage되어있을 가능성이나, Cw8이 면역 감시 기능에 주요 역할을 담당하는 항원일 가능성을 시사한다. 2) Cw3이 ALL군에서 유의하게 증가하였고 p-value 0.001 이하의 통계적 유의성을 나타내어, Cw3이 급성 림프구성 백혈병 발생을 예측하는 표지자가 될 수 있을 것으로 사료되었다. 3) B-blank와 DR-blank 유전자 빈도가 ALL 군에서 증가하였으며, 특히 이 현상은 DR locus에서 현저하으며 이는 ALL 질환군에서 B와 DR 항원의 동형접합체의 증가 때문이거나, 대립유전자의 변형이나 소실로 인하여 검출되지 않은 항원이 증가한 때문으로 사료된다. 4) FAB 분류 및 면역 표현형, 임상적 아군과 연관된 HLA 항원들이 검출되었으며, 특히 A11, B62, DR4는 T-cell 면역 표면형과 높은 연관성을 나타냈고, 이중 DR4는 CD3과 100%의 일치율을 보여 DR4가 T-cell ALL 발생을 예측하는 강력한 표지자가 될 수 있을 것으로 사료되었다.
결론:급성 림프구성 백혈병은 HLA와 연관된 질환이며, 급성 림프구성 백혈병의 발생 및 백혈병 세포의 분화 단계를 예측하는데 본 연구가 유용한 기준 자료가 될 것으로 생각되었다.
Backgrounds:The MHC(Major Histocompatibility Complex) has been widely studied in the field of transplantation immunology, since initially defined as transplantation antigen in mouse in 1936, and it's a major genetic complex which regulates immune responses, associated with development of infectious diseases, cancers, or autoimmune diseases. Although associations have been demonstrated between many autoimmune diseases and HLA antigens or haplotypes in human, the studies of human leukemia or other hemopoietic disease and HLA association are rare and have too small sample sizes to get a significant result. We tried to investigate the association of ALL with HLA in 222 patients by using appropriate statistical methods, and invesgate HLA associations in FAB and immunological subgroup in ALL.
Methods: The subject of this study was 222 patients with ALL who admitted in St. Mary's hospital from January 1991 to July 1998 and was typed for HLA Class I, II antigens by using serological method of NIH standard microlymphocytotoxicity. We calculated the HLA antigen, gene and 2-locus haplotype frequencies in each ALL subgroup including FAB classification and immunophenotypical subgroup, and calculated relative risk by Haldane's method by comparing HLA antigen frequencies in ALL group with those in normal control population. The chi-square method or Fisher's exact test was used to assess the significance of the differencies in the antigen and haplogtype distributions in the control vs. ALL population.
Results: 1)The frequencies of Cw8 were decreased in ALL with relative risk 0.12 and high statistical significance with p-values less than 0.001 was found, suggesting strong Cw8 associations with ALL. This means Cw8 may be a gene which resists to development of ALL or may be linked to other recessive gene, or Cw8 may be a gene which encodes increased immune responses to exogenous antigens such as leukemia virus, or may be linked to other gene. Otherwise, Cw8 may be an antigen which has a key role in immune surveillance to development of ALL. 2) The frequencies of Cw3 were increased significantly in ALL and revealed p-values less than 0.001 in ALL, suggesting Cw3 could be a marker predicting development of ALL. 3) B and DR-blank gene frequencies were increased in ALL and this phenomenon was prominent in DR locus, showing 12.9% of DR-blank gene frequencies and 45.80 of relative risk in overall 630 patients who were typed for DR antigen. This suggests increased B and DR homozygosity or increased undetected antigens due to loss or modification of DR allele in ALL. 4) Several HLA antigens were detected associated with each ALL group and subgroup. Especially A11, B62, DR4 antigens were strongly associated with T-cell immunophenotypes, and DR4 had a 100% correlation with CD3, suggesting DR4 could be a strong marker predicting development of T-cell ALL.
Conclusion: ALL is a disease associated with HLA and this study will be worth predicting development of ALL, and differentiation stages of leukemic cells in ALL.
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