SCOPUS
SCIE
A Nucleic-Acid Hydrolyzing Single Chain Antibody Confers Resistance to DNA Virus Infection in HeLa Cells and C57BL/6 Mice
저자
Lee, Gunsup ; Yu, Jaelim ; Cho, Seungchan ; Byun, Sung-June ; Kim, Dae Hyun ; Lee, Taek-Kyun ; Kwon, Myung-Hee ; Lee, Sukchan
발행기관
학술지명
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발행연도
2014
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-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
e1004208
제공처
<▼1><P>Viral protein neutralizing antibodies have been developed but they are limited only to the targeted virus and are often susceptible to antigenic drift. Here, we present an alternative strategy for creating virus-resistant cells and animals by ectopic expression of a nucleic acid hydrolyzing catalytic 3D8 single chain variable fragment (scFv), which has both DNase and RNase activities. HeLa cells (SCH7072) expressing 3D8 scFv acquired significant resistance to DNA viruses. Virus challenging with Herpes simplex virus (HSV) in 3D8 scFv transgenic cells and fluorescence resonance energy transfer (FRET) assay based on direct DNA cleavage analysis revealed that the induced resistance in HeLa cells was acquired by the nucleic acid hydrolyzing catalytic activity of 3D8 scFv. In addition, pseudorabies virus (PRV) infection in WT C57BL/6 mice was lethal, whereas transgenic mice (STG90) that expressed high levels of 3D8 scFv mRNA in liver, muscle, and brain showed a 56% survival rate 5 days after PRV intramuscular infection. The antiviral effects against DNA viruses conferred by 3D8 scFv expression in HeLa cells as well as an <I>in vivo</I> mouse system can be attributed to the nuclease activity that inhibits viral genome DNA replication in the nucleus and/or viral mRNA translation in the cytoplasm. Our results demonstrate that the nucleic-acid hydrolyzing activity of 3D8 scFv confers viral resistance to DNA viruses <I>in vitro</I> in HeLa cells and in an <I>in vivo</I> mouse system.</P></▼1><▼2><P><B>Author Summary</B></P><P>Most strategies for developing virus-resistant transgenic cells and animals are based on the concept of virus-derived resistance, in which dysfunctional virus-derived products are expressed to interfere with the pathogenic process of the virus in transgenic cells or animals. However, these viral protein targeting approaches are limited because they only target specific viruses and are susceptible to viral mutations. We describe a novel strategy that targets the viral genome itself, rather than viral gene products, to generate virus-resistant transgenic cells and animals. We functionally expressed 3D8 scFv which has both DNase and RNase activities, in HeLa cells and transgenic mice. We found that the transgenic cells and mice acquired complete resistance to two DNA viruses (HSV and PRV) without accumulating the virus, and showed delayed onset of disease symptoms. The antiviral effects against DNA viruses demonstrated in this study were caused by (1) DNase activity of 3D8 scFv in the nucleus, which inhibited DNA replication or RNA transcription and (2) 3D8 scFv RNase activity in the cytoplasm, which blocked protein translation. This strategy may facilitate control of a broad spectrum of viruses, including viruses uncharacterized at the molecular level, regardless of their genome type or variations in gene products.</P></▼2>
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