SCI
SCIE
SCOPUS
C-27-carboxylated oleanane triterpenoids up-regulate TRAIL DISC assembly via p38 MAPK and CHOP-mediated DR5 expression in human glioblastoma cells
저자
Byun, Hee Sun ; Zhou, Wei ; Park, InWha ; Kang, Kidong ; Lee, So-Ra ; Piao, Xuezhe ; Park, Jin Bong ; Kwon, Taeg Kyu ; Na, MinKyun ; Hur, Gang Min
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2018
작성언어
-주제어
등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
243-260(18쪽)
제공처
<P><B>Abstract</B></P> <P>Despite recent tremendous progress, targeting of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) as a cancer therapy has limited success in many clinical trials, in part due to inactivation of death inducing signaling complex (DISC)-mediated caspase-8 signaling cascade in highly malignant tumors such as glioblastoma. In this study, screening of constituents derived from <I>Astilbe rivularis</I> for TRAIL-sensitizing activity identified C-27-carboxylated oleanolic acid derivatives (C27OAs) including 3β-hydroxyolean-12-en-27-oic acid (C27OA-1), 3β,6β,7α-trihydroxyolean-12-en-27-oic acid (C27OA-2), and 3β-<I>trans</I>-<I>p</I>-coumaroyloxy-olean-12-en-27-oic acid (C27OA-3) as novel TRAIL sensitizers. Interestingly, these C27OAs did not affect apoptotic cell death induced by either ligation of other death receptor (DR) types, such as TNF and Fas or DNA damaging agents, which suggests that C27OAs effectively and selectively sensitize TRAIL-mediated caspase-8 activation. Mechanistically, C27OAs upregulate the expression of cell surface DR5 and DISC formation without affecting downstream intracellular apoptosis-related proteins. The upregulation of DR5 expression by C27OAs strictly depends on transactivation of C/EBP homology protein, which is regulated through the p38 MAPK pathway, rather than p53 and intracellular reactive oxygen species status. Taken together, our results identify the novel C27OAs as TRAIL sensitizers targeting the upstream DISC assembly of DR5, and provide a rationale for further development of C27OAs for facilitating TRAIL-based chemotherapy in glioblastoma patients.</P> <P><B>Graphical abstract</B></P> <P>[DISPLAY OMISSION]</P>
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