SCOPUS
SCIE
Convergence of IRBIT, phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate, and WNK/SPAK kinases in regulation of the Na<sup>+</sup>-HCO<sub>3</sub><sup>−</sup> cotransporters family
저자
Hong, Jeong Hee ; Yang, Dongki ; Shcheynikov, Nikolay ; Ohana, Ehud ; Shin, Dong Min ; Muallem, Shmuel
발행기관
학술지명
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA -
권호사항
발행연도
2013
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
4105-4110(6쪽)
제공처
<P>Fluid and HCO<SUB>3</SUB><SUP>−</SUP> secretion is a vital function of secretory epithelia, involving basolateral HCO<SUB>3</SUB><SUP>−</SUP> entry through the Na<SUP>+</SUP>-HCO<SUB>3</SUB><SUP>−</SUP> cotransporter (NBC) NBCe1-B, and luminal HCO<SUB>3</SUB><SUP>−</SUP> exit mediated by cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and solute carrier family 26 (SLC26) Cl<SUP>−</SUP>/HCO<SUB>3</SUB><SUP>−</SUP> exchangers. HCO<SUB>3</SUB><SUP>−</SUP> secretion is highly regulated, with the WNK/SPAK kinase pathway setting the resting state and the IRBIT/PP1 pathway setting the stimulated state. However, we know little about the relationships between the WNK/SPAK and IRBIT/PP1 sites in the regulation of the transporters. The first 85 N-terminal amino acids of NBCe1-B function as an autoinhibitory domain. Here we have identified a positively charged module within NBCe1-B(37-65) that is conserved in NBCn1-A and all 20 members of the NBC superfamily except NBCe1-A. This module is required for the interaction and activation of NBCe1-B and NBCn1-A by IRBIT and their regulation by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP<SUB>2</SUB>). Activation of the transporters by IRBIT and PIP<SUB>2</SUB> is nonadditive but complementary. Phosphorylation of Ser65 mediates regulation of NBCe1-B by SPAK, and phosphorylation of Thr49 is required for regulation by IRBIT and SPAK. Sequence searches using the NBCe1-B regulatory module as a template identified a homologous sequence in the CFTR R domain and Slc26a6 sulfat transporter and antisigma factor antagonist (STAS) domain. Accordingly, the R and STAS domains bind IRBIT, and the R domain is required for activation of CFTR by IRBIT. These findings reveal convergence of regulatory modalities in a conserved domain of the NBC that may be present in other HCO<SUB>3</SUB><SUP>−</SUP> transporters and thus in the regulation of epithelial fluid and HCO<SUB>3</SUB><SUP>−</SUP> secretion.</P>
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