Downregulation of JNK/SAPK Activity Is Associated with the Cross-Resistance to P-Glycoprotein-Unrelated Drugs in Multidrug-Resistant FM3A/M Cells Overexpressing P-Glycoprotein
저자
Kang, Chi-Dug (Department of Miochemistry, Pusan National University) ; Ahn, Byung-Kwon (Research Center for Molecular Medicine, College of Medicine) ; Jeong, Choon-Sik (Department of General Surgery, College of Medicine, Kosin University) ; Kim, Kwang-Woon (Department of Miochemistry, Pusan National University) ; Lee, Heon-Jin (Research Center for Molecular Medicine, College of Medicine) ; Yoo, Seok-Dong (Department of Miochemistry, Pusan National University) ; Chung, Byung-Seon (Department of Internal Medicine, College of Medicine, Dong Gug University) ; Kim, Sun-Hee (Department of Miochemistry, Pusan National University)
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2000
작성언어
English
주제어
KDC
472.000
자료형태
학술저널
수록면
19-26(8쪽)
제공처
소장기관
In the present study, cross-drug resistance in multi-drug-resistant (MDR) cells, which overexpress P-gly-coprotein (Pgp), a mdr 1 gene product, against Pgp-unrelated drugs, and its relevance to c-Jun N-terminal kinase (JNK)/stress-activated protein kinase (SAPK) activity were examined. The multidrug-resistant FM3A/M cells overexpressing Pgp were resistant to apoptoic cell death induced either by Pgp-related drugs including vincristine and vinblastine, which are pumped out by Pgp, or by the Pgp-unrelated drugs including 5'-fluorouracil (5-FU) and bleomycin, which are not targets for Pgp, compared with the parental FM3A cells. Verapamil reversed the resistance of FM3A/M cells to apoptosis induced by the Pgp-related drugs but not that induced by the Pgp-unrelated drugs. Interestingly, FM3A/M cells have shown significantly lower basal and drug-stimulated JNK/SAPK activities than FM3A cells. After transfection with pEBG-SEK or pEBG-SAPK constructs, FM3A/M cells recovered the basal and Pgp-unrelated drug-stimulated activities of JNK/SAPK and the susceptibility to Pgp-unrelated drug-induced apoptotic cell death comparable to those of FM3A cells. Furthermore, FM3A cells became resistant to apoptotic cell death induced by vincristine and 5-FU after transfection with pEBG-SEK(K→R), a dominant negative inhibitory mutant of SEK. These results suggest that downregulation of JNK/SAPK activity appears to confer on Pgp-associated FM3A/M cells a cross-resistance to Pgp-unrelated drugs.
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