SCOPUS
SCIE
A novel PI3K/mTOR dual inhibitor, CMG002, overcomes the chemoresistance in ovarian cancer
저자
Choi, Hye Joung ; Heo, Jin Hyung ; Park, Ju Yeon ; Jeong, Ju Yeon ; Cho, Hyeon Ju ; Park, Kyung Soon ; Kim, Se Hwa ; Moon, Yong Wha ; Kim, Jin Sung ; An, Hee Jung
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2019
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
135-148(14쪽)
제공처
<P><B>Abstract</B></P> <P><B>Objective</B></P> <P>Ovarian cancer is the leading cause of gynecologic-related mortality worldwide. Despite successful initial treatment, overall survival rates are very low because tumors develop resistance to chemotherapeutic drugs. The PI3K/mTOR pathway is a key signaling pathway involved in drug resistance of ovarian cancer cells. The aim of this study was to examine the effect of a newly developed PI3K/mTOR dual inhibitor, CMG002, on chemoresistant ovarian cancer cells.</P> <P><B>Methods</B></P> <P>We examined the effects of CMG002, and its synergistic effects when combined with paclitaxel or cisplatin, on cell viability, cell cycle arrest, and apoptosis of PTX-resistant SKpac17 or cisplatin-resistant A2780cis ovarian cancer cells <I>in vitro</I>. Western blot analysis was performed to assess expression of PI3K, p-mTOR, p-Akt, p-S6, Bim, and caspase-3. <I>In vivo</I> studies were carried out in a xenograft mouse model, followed by TUNEL and immunohistochemical staining of excised tumor tissue.</P> <P><B>Results</B></P> <P>CMG002 showed marked toxicity against chemoresistant ovarian cancer cells and re-sensitized these cells to chemotherapeutic agents by suppressing cell proliferation and inducing G1 cell cycle arrest and apoptosis. <I>In vivo</I> xenograft studies revealed that treatment with CMG002, either alone or in combination with paclitaxel or cisplatin, led to a marked reduction in tumor growth. CMG002 caused marked suppression of mTOR (Ser2448), Akt (Ser473), Akt (Thr308), and S6 (Ser235/236) phosphorylation, both <I>in vitro</I> and <I>in vivo</I>.</P> <P><B>Conclusion</B></P> <P>Taken together, CMG002, a very potent PI3K/mTOR dual inhibitor, induced cytotoxicity in chemoresistant ovarian cancer cells, suggesting that this novel inhibitor might be a new therapeutic strategy for chemoresistant ovarian cancer.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> A novel PI3K/mTOR dual inhibitor, CMG002, is newly developed. </LI> <LI> We demonstrate here for the first time that CMG002 inhibits growth of chemoresistant cancer cells both <I>in vitro</I> and <I>in vivo</I>. </LI> <LI> CMG002 suppresses cell proliferation and induces G1 cell cycle arrest and apoptosis in chemoresistant ovarian cancer cells. </LI> <LI> CMG002 re-sensitizes chemoresistant cancer cells to PTX or platinum agents. </LI> <LI> CMG002 is a promising therapeutic strategy for chemoresistant ovarian cancer. </LI> </UL> </P>
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