소포체스트레스에 대한 GLP-1의 신경보호효과 기전의 규명 = The Neuroprotective Mechanism of GLP-1 against ER stress
Glucagon like peptide 1(GLP 1) functions as a neuroprotective agent and improves the cognitive impairment characteristic of Alzheimer's disease. However the molecular mechanisms underlying GLP 1 neuroprotection remains to be elucidated. An accumulation of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) leads to ER stress and then induces ER stress mediated cell death. Here we report that GLP 1 inhibited tunicamycin or thapsigargin triggered ER stress induced apoptotic cell death in primary rat cortical neurons. GLP 1 enchanced tunicamycin or thapsigargin induced upregulation of C/EBP homologous protein (CHOP) and Bip. During ER stress GLP 1 stimulates translational recovery and induces expression of the key molecular chaperone protein Bip thereby enchancing the folding capacity of the ER and promoting recovery from ER stress. The protective effect of GLP 1 was accompanied by an increased phosphorylation of Akt and glycogen synthase kinase (GSK) 3β. Taken together these data demonstrate that GLP 1 protects against ER stress induced apoptosis by increasing adaptive mechanisms through enhancement of ER stress signalling pathways threrby restoring ER homeostasis and preventing apoptosis.
더보기Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성 : 소포체스트레스 경로는 소포체 기능을 보존하기 위한 세포의 중요한 보상기전임. 또한 소포체스트레스 경로는 다양한 세포성스트레스에서 세포를 보호하기 위하여 활성화 되고 스트레스가 심하면 손상된 세포를 제거하기 위해 세포사멸을 유도함. 최근에 glutamate나 β amyloid에 의해 유도된 신경세포의 사멸에서 GLP 1이 해마신경세포를 보호하는 작용이 보고된 바 있음. 또한 GLP 1이 in vivo와 in vitro 파킨슨병 모델에서 신경발생을 증가시킨다는 보고가 있었음. 그러나 소포체스트레스에 의한 신경세포의 손상에 대한 GLP 1의 효과에 대해서는 아직까지 전혀 알려진 바가 없음. 평균수명 연장에 따른 노인 인구의 증가에 따라 신경세포의 사멸 및 기능장애와 관련된 질환들은 점차 증가하는 추세임. 따라서 본 연구에서는 소포체스트레스의 기전을 연구하고 GLP 1의 신경세포 손상에 대한 보호 효과 기전을 규명하여 소포체스트레스와 관련된 다양한 질병의 치료에 있어서 GLP 1의 유용성에 대한 실험적 근거를 제시하고자 함.
Ⅱ. 연구개발결과 : 본 연구는 소포체스트레스에 의해 기인된 세포사멸과정에서 glucagon like peptide 1(GLP 1)의 신경보호효과와 그 기전을 규명하여 소포체스트레스 연관 뇌질환의 병태생리에 관한 이해를 넓히고자 하였음. 소포체스트레스유도약물인 Tunicamycin과 Thapsigargin의 처리 농도 및 시간에 의존적으로 신경세포의 사멸이 유도되었고 GLP 1의 전처리는 신경세포의 사멸을 유희하게 억제하는 결과를 보였음. 또한 소포체스트레스 유도약물의 처리는Exendin 4의 전처리는 Tunicamycin의 처리에 의해 증가된 Bip과 CHOP의 발현량을 더욱 증가시키는 결과를 보여주었음. 본 결과는 GLP 1이 소포체스트레스에 의해 유도된 apoptosis로부터 세포를 보호하는 기전이 ER stress signalling pathway의 증강을 통해 adaptive mechanisms을 증가시켜 일어남을 알 수 있었음. Exendin 4는 Akt를 빠르게 인산화 시켰고, 60분에서 가장 높은 인산화 비율을 보여주었고 120분에서는 점차 소멸되는 결과를 보여주었다. GSK3β도 비슷한 결과를 보여주었음. 이러한 결과는 Exendin 4에 의한 신경세포의 보호 작용이 PI3K/Akt/GSK3β와 연관되어져 있음을 시사함. 또한 GLP 1의 7시간 처리 시간에서 S phase의 비율이 대조군과 비교하였을 때 약 2.5배 증가하는 결과를 볼 수 있었음. 본 결과를 통해 GLP 1이 신경세포 생성에 영향을 미치는 것을 알 수 있었고 향후 본 연구자는 cell cycle progression과정 중의 다양한 인자들과 GLP 1의 연관성에 관해서도 연구해 보고자 함.
Ⅲ. 연구개발결과의 활용계획 : 서구적인 식습관과 불규칙한 생활을 하는 현대인들에게 발생빈도가 높은 소포체스트레스 연관질환에 대한 이해를 증진시키고 그 치료 가능성을 모색할 수 있음. 이를 위해 본 연구에서는 소포체스트레스를 유도한 일차 배양된 대뇌피질신경세포를 이용하여 GLP 1의 신경세포에 대한 보호 작용 및 그 기전을 규명해 보았음. 본 연구 결과는 신경세포 보호 작용의 병태 생리 이해증진에 도움을 주고 GLP 1의 중추에서의 작용을 이해하며, 아울러 소포체스트레스 연관 질환에 대한 새로운 치료제 개발의 가능성을 타진해 볼 수 있음.
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