The effects of melatonergic synaptogenesis in congenital defects during development of neural networks
저자
발행사항
김해: 인제대학교 일반대학원, 2019
학위논문사항
학위논문(박사)-- 인제대학교 일반대학원 : 재활과학과 재활기초의과학 전공 2019. 2
발행연도
2019
작성언어
영어
주제어
DDC
616.8 판사항(23)
발행국(도시)
경상남도
기타서명
신경발달과정에서 멜라토너직 시냅스형성이 선천성 신경네트워크의 결손 발생에 미치는 영향
형태사항
ii, 190 p.: 삽화, 표; 26 cm.
일반주기명
지도교수: 홍용근
참고문헌: p. 179-186
UCI식별코드
I804:48012-000000012835
소장기관
The number of newborn babies with congenital neuronal network defects including autism spectrum disorder (ASD) have recently been enormously increased. Especially, at 2018, it has been reported that one in 37 newborn babies has autism spectrum disorder. Numerous studies have been conducted to overcome such neuronal defects. Though, the main cause of such defects are still unknown since congenital neuronal defects arise from the complex interplay of genetic and environmental factors. In this regards, this study aimed to suggest the therapeutic potential of melatonergic (MTnergic) network. First, the effects of circadian disturbance and melatonin on neurodevelopment of future generation were examined. Next, autism spectrum disorder animal models mediated by propionic acid were fed with exogenous melatonin and fermented melatonin. By doing these things, therapeutic potential of MTnergic network was investigated.
In first chapter, rats born from mother rats exposed constant light for 24 hrs (LL) and constant dark for 24 hrs (DD) showed decreased cecum/colon length (p<.05). Histologically, abnormal crypt structure, decreased goblet cells, and infiltration of immune cells were observed in LL and DD group. However, rats in LL and DD groups with melatonin treatment showed increased intestinal integrity. Also, reduced activation of intracranial δ-wave in LL and DD groups was restored by melatonin treatment. Likewise, reduced axonal sprouting was observed in circadian disturbed groups, and axonal branches were increased by melatonin treatment. In neurobehavioral tests, LL and DD groups showed abnormal neurobehavioral pattern (p<.05), whereas melatonin treated groups showed ameliorated neurobehaviors (p<.05). In these processes, endoplasmic reticulum (ER) stress response and autophagy may contribute to repairing of neural structures and neurobehaviors.
In second chapter, propionic acid (PPA)-treated ASD group showed decreased cecum/colon length (p<.05), abnormal crypt structures, reduced goblet cells, and increased infiltration of immune cells, whereas, restored intestinal integrity was observed in ASD models treated with MTnergic activators, histologically. Also, reduced activation of intracranial δ-wave and axonal sprouting was measured in ASD group. However, MTnergic activators-treated ASD groups showed improved intracranial δ-wave activation and increased axonal branches. In neurobehavioral tests, ASD groups showed anxiety-like behavior and reduced explorative movement (p<.05), however, ASD with melatonin treated group showed improved neurobehaviors (p<.05). Also, female rats showed more developed axonal sproutings than male rats did. Additionally, male rats showed more abnormal neurobehaviors than female rats did.
In conclusion, MTnergic networks are considered not only as therapeutic agent necessary for alleviating congenital neural deficits caused from environmental harmful factors but also as effective regulator responsible for generating neural network during neurodevelopment.
최근 자폐유사장애(ASD)와 같은 선천성 신경결손을 갖고 태어나는 신생아의 수가 증가 추세에 있으며, 한국에서 ASD의 발생은 2018년 37명 중 1명꼴로 발생하고 있다. 전세계적으로 이와 관련된 연구가 증가하고 있지만 선천성 신경결함의 발생이 유전적, 환경적 요인 및 이 두 요인의 복합적 작용으로 인해 발생함에 따라 그 원인을 특정하기가 어렵고 정확한 질병의 치료에도 한계가 있는 실정이다. 본 연구의 주제 I(Chapter Ⅰ)에서는 모체에 주어지는 빛주기 교란이 후세대의 신경발달에 미치는 영향과 멜라토닌의 치료적 효과를 확인하였다. 주제 II(Chapter Ⅱ)에서는 장내대사산물 중 하나인 프로피온산(PPA) 처리에 의해 유발된 ASD 동물모델에서 외인성 멜라토닌 및 멜라토닌을 함유하고 있는 발효유의 치료적 효과를 평가하였다.
주제 I 연구의 실험동물에서 24시간 동안 빛에 노출된 LL군의 장길이는 낮과 밤이 12시간 주기로 조절되는 L/D에 비해 감소하였으며, 24시간 동안 어둠에 노출된 DD군에 비해 장길이가 유의하게 감소하였다 (p<.05). 또한, LL군과 DD 군의 장조직에서 비정상적 장음와 구조와 점액세포의 감소 및 면역세포의 침투가 증가하였다. 하지만 멜라토닌 처리 후, 장길이 증가 및 조직학적인 회복이 확인되었다. 또한 뇌파 측정 실험에서 LL군과 DD군의 동물에서 멜라토닌 투여로 두개내 δ파의 활성이 증가되었다. Golgi-cox 염색기법을 이용한 신경발달 척도인 축삭발아 측정 실험에서 LL군과 DD군에서 축삭발아가 저하되었으며, 멜라토닌 투여를 통해 축삭발아는 증가하는 경향을 보였다. 신경행동학적 평가에서 LL군과 DD군은 L/D군에 비해 비정상적인 신경행동을 나타내었으며 (p<.05), 멜라토닌 처리에 의해 회복되는 경향을 보였다. 이 과정에서 소포체 스트레스 반응 및 자가포식작용이 관여할 것으로 사료된다.
주제 II 연구의 실험동물에서 ASD 실험군은 장길이 감소 (p<.05), 비정상적 장음와 구조, 점액세포의 감소, 그리고 면역세포의 침투가 증가하였으며 멜라토너직 네트워크 활성 물질 처리 후, 장길이 증가 (p<.05) 및 조직학적 회복이 확인되었다. 또한, ASD 실험군의 뇌파 측정 실험에서 두개내 δ파의 활성이 감소하는 경향이 나타났으며, 멜라토너직 네트워크 활성 물질 투여를 통해 두개내 δ파 활성이 증가되었다. Golgi-cox 염색기법을 이용한 신경발달 척도인 축삭발아 측정 실험에서 ASD 실험군에서는 축삭발아가 감소하였으며 ASD 실험군에 멜라토너직 네트워크 활성 물질 처리를 통해 축삭발아가 증가하는 경향을 보였다. 신경행동학적 평가에서 ASD 실험군은 대조군에 비해 불안유사장애 및 저하된 탐색활동을 보였지만 (p<.05), 멜라토너직 네트워크 활성 물질 투여를 통해 완화되는 경향을 나타내었다 (p<.05). 이 과정에서 소포체 스트레스 반응 및 자가포식작용과 세포자멸사가 관여할 것으로 사료된다. 또한, 신경발달의 측면에서 암컷 백서는 수컷 백서에 비해 증가된 축삭발아를 보였으며 수컷 백서에서 암컷 백서에 비해 비정상적인 신경행동을 보였다.
결론적으로, 멜라토너직 네트워크는 환경적 유해인자로부터 발생한 선천성 신경발달 결함을 완화시킬 수 있는 치료제로서의 가능성과 신경발달 단계에서 신경네트워크 형성에 필요한 유효한 조절인자로서의 가능성을 보이는 것으로 사료된다.
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