Effect of HDAC inhibitors on neuroprotection and neuronal regeneration in primary rat cortical neurons following ischemic insult = HDAC 억제제가 흰쥐 대뇌피질 신경세포의 허혈성 손상후 신경보호와 신경재생에 미치는 효과
저자
발행사항
서울 : Konkuk University, Graduate School of Medicine, 2010
학위논문사항
학위논문(석사)-- Konkuk University, Graduate School of Medicine : 의학과 2010. 2
발행연도
2010
작성언어
영어
주제어
DDC
612.8 판사항(22)
발행국(도시)
서울
기타서명
HDAC 억제제가 흰쥐 대뇌피질 신경세포의 허혈성 손상후 신경보호와 신경재생에 미치는 효과
형태사항
62 p. ; 26 cm
일반주기명
건국대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수: Jongmin Lee
소장기관
Histone deacetylase inhibitors (HDACi) - Valproic acid (VPA) and Trichostatin A (TSA) have been reported to promote neurogenesis, neurite outgrowth, axonal remodeling, synaptic plasticity as well as neuroprotection. In this study, we investigated whether VPA and TSA could promote post-ischemic neuroprotection and neuronal restoration in rat primary cortical neurons. On day in vitro (DIV) 6, cortical neurons were exposed to oxygen-glucose deprivation (OGD) for 6 hours. Cells were then returned back to normoxic conditions and cultured for one week with or without VPA (1 mM) and TSA (100 nM). Control cells were cultured in normoxic conditions only. On DIV 13, all cells were harvested and immunoblotted against PSD 95, GAP 43 and Synaptophysin. Our studies showed significant increase of all three synaptic markers with HDACi treatment for 1 week in comparison with non-treated cells (p<0.001). We also measured neurite outgrowth using Axiovision program. Phase contrast images of control and experimental groups were captured on DIV 13 and compared with MAP2 immunocytochemistry images. Both showed significant (p < 0.001) recovery of neurite outgrowth as well as post-ischemic neuroprotection with VPA or TSA treatment. We checked if these effects were related to HDAC inhibition. We found that both VPA and TSA significantly (p < 0.001) increased acetylated Histone H3, indicating an active transcription status in DNA. Post-ischemic HDACi treatment significantly increases BDNF expression (p < 0.001) as well. BDNF expression might have been involved post-ischemic neuroprotection and neuronal restorative effects. Furthermore, HDACi treatment significantly (p < 0.001) increased pERK and pJNK expression. Our findings suggest that both VPA and TSA treatment during reperfusion after ischemia may help post-ischemic neuroprotection and neuro-restoration.
더보기히스톤 디아세틸라제 억제제들은 (Valproic acid (VPA) 와 Trichostatin A (TSA)) 신경 보호 작용 뿐 아니라 신경세포 재생, 신경돌기 성장, 엑손의 개조, 시냅스의 가소성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 그러므로 본 연구에서는 일차배양한 흰쥐의 대뇌피질 신경세포에 산소와 포도당을 제거한 후, VPA와 TSA를 처치하여 허혈손상후 신경세포보호작용과 신경세포의 기능 회복을 촉진하는가를 조사하였다. 분리한 대뇌피질 신경세포를 6일 동안 배양한 후, 정상 조건에서 배양한 세포 (대조군), 산소 및 포도당을 제거하고 6시간 동안 저 산소 인큐베이터에 방치한 후 일주일 동안 정상 조건의 산소와 포도당을 투여한 세포 (저 산소 및 포도당제거 군), 6시간 저 산소 및 포도당 제거 후 정상조건 회복 시 VPA (1 mM) 와 TSA (100 nM)를 처리한 VPA 군, TSA 군으로 나누어 일주일 후 시냅스 생성 및 신경돌기 성장을 관찰하였다. Western blot 을 이용한 시냅스 생성 표지자인 PSD-95, GAP-43 와 Synaptophysin 검사에서 산소 및 포도당 제거에 의해 시냅스 생성 표지 인자가 유의하게 모두 감소하였으며, VPA 와 TSA 를 처리한 군에서는 유의하게 회복되어 시냅스 생성을 촉진시켰다 (각각 저 산소 및 포도당 제거군 대비 p<0.001). 또한 신경돌기 생성 및 신경돌기 길이 측정은 현미경으로 위상차 상 및 면역화학 세포염색법을 이용하여 MAP-2 염색 세포 형태를 관찰한 후 Axiovision 프로그램을 이용하여 측정하였다. 저산 소 및 포도당 제거 군에서 신경돌기 생성 및 신경돌기 길이가 현저한 감소를 보였으며 이는 VPA 및 TSA 처리에 의해 유의하게 회복되었다. VPA 와 TSA 처리에 의해 DNA 전사활성화를 보여주는 히스톤 H3의 아세틸화가 증가됨을 확인하였다. 또한, 허혈성 자극후 히스톤 디아세틸라제 억제제 처리는 BDNF 발현을 증가시켰고 따라서 BDNF 발현이 신경세포보호작용과 기능회복 과정에 관여함을 알 수 있었다. 게다가. 히스톤 디아세틸라제 처리는 ERK의 JNK와 인산화를 증가시켰다. TSA와 VPA와 같은 히스톤 디아세틸라제 억제제들이 허혈성 뇌손상 후 신경세포보호작용과 함께 손상된 신경세포의 기능을 회복시킬 수 있을 것으로 생각된다.
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