건강한 성인에서 GFR 감소와 관련된 혈중 esRAGE의 상승 : 단면조사연구 = Elevated serum endogenous secretory RAGE associated with decreased GFR in healthy adults : a population based cross sectional study
저자
발행사항
전주: 전북대학교 대학원, 2009
학위논문사항
학위논문(박사)-- 전북대학교 대학원 대학원 : 의학 2009. 8
발행연도
2009
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
전북특별자치도
기타서명
Elevated serum endogenous secretory RAGE associated with decreased GFR in healthy adults : a population based cross sectional study
형태사항
26p: 표; 26cm
일반주기명
전북대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수:고대하
참고문헌 : p.19-26
소장기관
Advanced glycation endproducts (AGE)와 AGE에 대한 receptor (RAGE)의 결합은 만성신장질환 이나 당뇨병성 혈관질환 등을 포함하는 혈관질환의 진행 및 악화에 관여한다고 알려져 있다. 반면에, RAGE의 spliced form인 endogenous secretory RAGE (esRAGE)는 AGE와 결합하여 decoy로서 작용함으로써, AGE에 의한 독성작용에 대해 예방할 수 있다고 알려져 있다. 따라서 당뇨가 없는 정상성인에서 AGE의 대표적인 분자인 carboxymethyllysine (CML)과 esRAGE 및 estimated glomeruclar filtration rate (eGFR)과의 관련성에 대해 조사하고자 하였다.
531명의 성인에 대해 단면연구 조사를 시행하였는데, 혈액 샘플이 부족하거나, 자료가 불충분하거나 또는 당뇨를 가지고 있는 107명을 제외한 424명에 대해 최종적으로 분석하였다. 신장 기능의 지료로서 MDRD equation을 이용하여 eGFR은 측정하였다.
eGFR은 esRAGE와 음의 상관관계를 보이고 있었으나 (r=-0.116, p=0.017), CML (r=0.027, p=0.581) 과는 관련성이 없었다. 또한, 단변량 회귀분석을 이 용하여 eGFR과 변수들과의 관련성을 분석한 결과 esRAGE 는 eGFR과 관련성이 있음을 확인하였으나 (p=0.003), CML (p=0.581) 과는 관련성을 확인할 수 없었고, 다변량 회귀분석 결과에서도 esRAGE는 eGFR과 관련성을 보이고 있었다 (p=0.001).
당뇨가 없는 정상 성인에서 CML과 eGFR과는 관련성을 확인할 수 없었다. 반면에, 연령, 체질량지수 (BMI), CML 등과 독립적으로 esRAGE 증가는 eGFR 감소와 관련되어 있었다. 따라서, 당뇨가 없는 정상 성인에서 혈중 esRAGE의 상승은 초기 신기능 감소에 대한 예측 지표로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
In this study, serum circulating esRAGE levels had significant negative correlations with eGFR. In correlation and simple regression analysis, the other possible risk factors for CKD such as age, BMI and LDL were also associated with eGFR. Because, we excluded the patients with diabetes, fasting glucose levels was not associated with eGFR. However, serum circulating esRAGE level was independently associated with eGFR even in stepwise multivariate regression analysis. In contrast, CML levels werenot associated with eGFR in all analysis. To the best of our knowledge, this is the first study to demonstrate serum esRAGE, not CML, is associated inversely with renal function innon diabetic healthy subjects.
Previously, increased AGE level has been described in patients with diabetes and chronic kidney disease with or without diabetes. And patients with chronic renal disease31 and end stage renal disease were found to have increased RAGE expression and circulating RAGE levels, respectively. Furthermore, Semba et al. has reported that the CML and circulating RAGE including esRAGE is independently associated with decreased renal function in disabled community-dwelling old women during 1 year follow-up. So, we expected that in non-diabetic populations the serum CML levels had negative association with eGFR, and esRAGE also associated. But the outcomes of this study, despite of the positive correlation between CML and esRAGE (p=0.014, data not shown), the CML level was not correlated with eGFR. Only elevated esRAGE levels were related with decreased renal function. Busch et al, also reported that the serum CML level had not an association with renal functions in patients with type 2 diabetes and nephropathies. Differences between these studies may be originated from the different study subjects and methods. The subject of our study was all of non diabetics and has almost normal range of renal function, but subject of Busch et al, was observed in patients with diabetes and nephropathy. And the present study had collected blood after overnight fasting, but Semba et al, did not control for food intake before sampling and some diabetic patients were included the serum AGEs levels correlated with dietary intake of AGEs3,. It is known that AGE in human body is excreted to urine through renal system, and accumulates in bloodstream when renal function is decreased. Recently, Sebekova et al, has reported obese children and adolescents have significantly lower concentration of AGE than lean controls. They proposed an enhanced removal of AGE peptides via hyperfiltration occurred in obese subjects. Therefore, CML levels might be can be hypothesis that CML levels were controlled between normal ranges in non-diabetic population. Another possibility is that serum CML levels really have no association with decreased renal function. Almost of previous studies indicate that CML isa dominant molecule of AGEs and binds with RAGE and cause signal transduction. But, recently one study suggests that CML cannot bind toRAGE and does not activate the signaling cascade.
Although our results show incompatible results between CML levels and renal function, the esRAGE level is consistently associated with decreased renal function in normal population and in patients with chronic kidney disease. However, we cannot explain why the esRAGE level is elevated in a person with decreased GFR. Possibly, it could be direct results of decreased GFR or compensatory upregulationfor protection from the toxic effect of AGEs or other ligands. AGEs itself up-regulates RAGE expression in various tissues and cells. Because sRAGE could be generated from the cleavage of cell-surface RAGE by actions ofmatrix metalloproteinase or novel splicing variants of RAGE, esRAGE may reflect tissue RAGE expression and be up-regulated as a countermeasure to prevent tissue injury by AGE.
We had some limitations in this study. First, we did not use standardized serum creatinine for the MDRD study equation for estimating GFR in our study by using the isotope dilution mass spectrometry-traceable MDRD Study equation. Instead, the serum creatinine level was measured in one laboratory. So, the effect of non standardization may have very little effect in the regression analysis. Second, our study design was a cross-sectional study, so we evaluated just association, not prospective progression or causal relationship. Third, we did not evaluate the urine AGE levels. There might be possible excretion of CML in our study subjects. Therefore, further detailed and prospective cohort studies should be needed to investigate the casual relationship between AGE, esRAGE and renal function.
In summary, the present study demonstrates that esRAGE is associated with eGFR in non-diabetic healthy subjects, independently of age, CML, fasting glucose and other possible risk factors. Therefore, the esRAGE can be used as a predictive marker of early stage of decreased renal function in non-diabetic patients.
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