마우스의 큰포식세포에서 신규 광민감제 CHLO-Cl의 병원성 세균 제어 기전 규명 = Photosensitizer CHLO-Cl effectively control the bacterial growth by enhancing the production of proinflammatory cytokine and reactive oxygen species in murine macrophages when infected with Escherichia coli O157:H7 or multidrug-resistant Staphylococcus aureus
저자
발행사항
춘천 : 강원대학교 대학원, 2023
학위논문사항
학위논문(석사)-- 강원대학교 대학원 : BIT의료융합학과 2023. 2
발행연도
2023
작성언어
한국어
주제어
KDC
510.733 판사항(6)
발행국(도시)
강원특별자치도
형태사항
38 L. : 삽화 ; 30 cm
일반주기명
강원대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다
지도교수: 이한수
참고문헌: L. 32-36
UCI식별코드
I804:42002-000000033225
소장기관
항생제의 방대하고 부적절한 사용으로 인해 내성을 가진 세균이 증가함에 따라 각종 감염병 및 감염 질환 치료를 위해 선택할 수 있는 항생제에 많은 제한이 생겼다. 황색포도상구균(Staphylococcus aureus, S. aureus)은 비강과 구강 인후 점막에서 공생하는 세균이지만 혈류, 피부, 연조직 및 뼈에 침입하면 생명을 위협하는 감염을 일으킬 수 있다. 베타 락탐(β-lactam) 계열 항생제 외에도 메티실린(methicillin), 반코마이신(vancomycin)에 내성을 가지는 황색포도상구균이 보고되었기 때문에 새로운 치료 전략이 필요한 상황이다. 항생제 내성균의 출현 뿐만아니라 독소를 생성하는 특징으로 인해 항생제 치료가 어려운 세균들도 존재한다. 병원성 대장균(pathogenic Escherichia coli) 중 장출혈성 대장균(Enterohemorrhagic E. coli, EHEC)에 해당하는 O157:H7이 대표적인 예이다. 장출혈성 대장균 감염이 의심되는 경우 용혈성 요독 증후군(hemolytic-uremic syndrome) 유발 위험으로 항생제 치료는 권장되지 않는다.
광역학 치료(photodynamic therapy, PDT)는 특정한 파장의 빛에 의해 활성화되고 생성된 에너지가 주위 산소 분자로 전달되어 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 만드는 광민감제(photosensitizer, PS)를 활용한 치료 방법이다. 이전 연구에서 DH-I-180-3으로부터 신규 합성된 광민감제인 CHLO-Cl이 결핵균(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)을 직접 죽이는 항균 활성뿐만 아니라 박테리아를 죽이는 큰포식세포의 능력을 향상시킬 수 있다고 보고된 바가 있다. 따라서 본 연구에서는 광활성화된 CHLO-Cl이 대장균 O157:H7 또는 다제내성 황색포도상구균에 감염된 마우스의 큰포식세포주 Raw264.7의 항균 활성에 미치는 영향을 규명하고자 하였다. 광활성화된 CHLO-Cl의 처리는 Raw264.7 세포의 생존과 대장균 O157:H7, 다제내성 황색포도상구균의 성장에 영향을 미치지 않았다. 대장균 O157:H7 또는 다제내성 황색포도상구균이 감염된 세포에 CHLO-Cl 처리 후 광활성화 시 대조군에 비해 세포 내 대장균의 수는 약 50%, 황색포도상구균의 수는 약 59% 감소하였다. 또한 CHLO-Cl의 처리는 대장균 O157:H7 또는 다제내성 황색포도상구균이 감염된 세포 내 활성산소종의 생산을 증가시켰다. Raw264.7 세포에 CHLO-Cl 처리 후 대장균 O157:H7 또는 다제내성 황색포도상구균 감염 시 ERK1/2, IκBα의 인산화 수준 및 전염증성 사이토카인 TNF-α의 분비는 CHLO-Cl을 처리하지 않은 세포에 비해 유의하게 증가하였다. 포식소체 성숙 마커인 Rab5 및 Rab7의 단백질 수준은 CHLO-Cl 전처리 후 대장균 O157:H7 또는 다제내성 황색포도상구균을 감염시킨 세포에서 상향 조절되었다. 이러한 결과들은 대장균 O157:H7 또는 다제내성 황색포도상구균이 감염된 큰포식세포에서 광활성화된 CHLO-Cl이 활성산소종을 생산하고 ERK1/2를 통한 MAPK 및 NF-κB 신호전달을 활성화하여 전염증성 사이토카인을 증가시킴으로써 세포 내 박테리아를 제어하는데 도움을 줄 수 있음을 시사한다.
The overuse and inappropriate use of antibiotics contribute to the increase in antibiotic resistance, and thus the number of available antibiotics is decreasing. Staphylococcus aureus (S. aureus) is a commensal bacterium in the upper respiratory tract and gastrointestinal tract, but it can cause life-threatening infections upon invasion of the bloodstream, skin, soft tissues and bones. S. aureus is resistant to methicillin and vancomycin, in addition to β-lactam antibiotics, necessotating a new therapy strategy. There are also bacteria that are difficult to treat with antibiotics due to their toxin-producing characteristics. Enterohemorrhagic E. coli (EHEC) infection is associated with the risk of hemolytic-uremic syndrome, so antibiotic treatment is generally contraindicated. Accordingly, photodynamic therapy (PDT) has emerged as a new therapeutic strategy for the control of antibiotic-resistant pathogens or intractable bacteria. In a previous study, it was reported that the photosensitizer CHLO-Cl could improve the ability of macrophages to kill bacteria as well as antibacterial activity against Mycobacterium tuberculosis (Mtb). In this study, to investigate the bactericidal activity of newly synthesized CHLO-Cl derived from DH-I-180-3, Raw264.7 cells were treated with CHLO-Cl and then irradiated with light. As a result, the treatment of CHLO-Cl did not affect the the survival of Raw264.7 cells and the growth of E. coli O157:H7 or multidrug-resistant S. aureus. Photoactivated CHLO-Cl decreased the growth of E. coli O157:H7 or multidrug-resistant S. aureus as well as bacterial survival in E. coli O157:H7 or multidrug-resistant S. aureus-infected cells. Under light illumination, CHLO-Cl increased the production of intracellular reactive oxygen species (ROS). Furthermore, in the presence of photoactivated CHLO-Cl, secretion of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and protein levels of p-ERK1/2 and p-IκBα were significantly increased in E. coli O157:H7 or multidrug-resistant S. aureus-infected cells compared to untreated cells. The protein levels of phagosome maturation markers Rab5 and Rab7 were upregulated in cells infected with E. coli O157:H7 or multidrug-resistant S. aureus after CHLO-Cl pretreatment. These results suggest that CHLO-Cl may help regulate intracellular bacterial growth by increasing a proinflammatory cytokine through activation of the ERK MAPK and NF-κB signaling pathway and producing ROS.
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