Macrophage inhibitory cytokine-1에 의한 내피세포에서의 일산화질소 생성과 혈관 이완 = Macrophage inhibitory cytokine-1 induces vasorelaxation and angiogenesis by elevating nitric oxide production in endothelial cells
저자
발행사항
춘천 : 강원대학교 대학원, 2014
학위논문사항
학위논문(석사)-- 강원대학교 대학원 : 의료.바이오신소재융복합학 질환제어신소재전공 2014. 2
발행연도
2014
작성언어
한국어
주제어
발행국(도시)
강원특별자치도
형태사항
33 ; 26 cm
일반주기명
지도교수: 이한수
소장기관
일산화질소 (nitric oxide, NO)는 일산화질소 합성효소 (nitric oxide synthase, NOS)에 의해 L-arginine에서 L-citrulline으로의 변환과정에서 생성된다. 사람을 포함한 포유류에서 NOS는 neuronal NOS (nNOS), inducible NOS (iNOS) 그리고 endothelial NOS (eNOS)의 세 가지 isoform으로 존재한다. 특히 eNOS에 의해 생성되는 일산화질소는 혈관확장, 혈소판의 응집조절과 같은 혈관 내 항상성 유지와 혈관신생을 조절하는 중요한 역할을 한다. 하지만 동맥경화, 고혈압, 당뇨병과 같은 질환에 의해 혈관 내 산화적 스트레스가 증가하게 되면 내피세포의 기능부전이 일어나게 된다.
Macrophage inhibitory cytokine (MIC)-1은 transforming growth factor (TGF)-β superfamily의 하나로 최근의 연구에서 심혈관질환 전개과정에서 MIC-1의 발현 증가가 내피세포의 기능 부전과 관련이 있다고 밝혀진 바 있다. 하지만 이러한 현상에 대한 기작은 잘 알려지지 않았다. 이에, 본 연구에서는 MIC-1이 혈관기능에 미치는 영향 및 그 기전에 대해 조사하였다. 연구결과, MIC-1은 C57BL/6 mouse의 대동맥에서 phenyleprine에 의한 혈관의 수축을 감소시키는 반면 bradykinin에 의한 혈관의 이완은 증가시켰다. MIC-1을 과발현하는 transgenic mouse (MIC-1 Tg)의 대동맥에서도 wild-type mouse (Wt)에 비해 혈관 이완 반응이높게 나타났으며, 수축반응은 낮게 나타났다. 한편, 내피세포 (human umbilical vein endothelila cells)와 쥐의 대동맥 절편에 MIC-1을 처리했을 때, 일산화질소의 생성이 증가한 것을 관찰할 수 있었다. MIC-1은 내피세포에서 eNOS의 dimerization 뿐만 아니라 Akt와 AMPK의 인산화를 증가시켰고, 세포 내 Ca2+ level 또한 증가시켰다. MIC-1에 의해 유도된 eNOS의 인산화는 Akt, AMPK inhibitor들과 Ca2+ chelator 처리 시 억제되었으며, MIC-1의 혈관신생 활성 또한 eNOS, Akt 그리고 AMPK inhibitor들에 의해 방해받는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과를 종합해보면 MIC-1은 내피세포에서 Akt, AMPK 그리고 세포 내 Ca2+ 에 의존적인 신호전달을 통하여 eNOS를 활성화 시켜 일산화질소를 생성하며, 그에 따라 혈관이완과 혈관신생이 유도된다고 판단된다.
Ntric oxide (NO) is produced when L-arginine is transformed to L-citrulline by nitiric oxide synthase (NOS). There are three NOS isoforms, neuronal (nNOS), inducible (iNOS), and endothelial (eNOS) isozymes. Nitric oxide generated by eNOS in endothelial cells plays an important role in vasorelaxation, endothelial cell survival, and angiogenesis. Macrophage inhibitory cytokine (MIC)-1 is a distant member of the transforming growth factor-β superfamily. Increased MIC-1 levels have been correlated to endothelial dysfunction and angiogenesis process during cardiovascular disease. However, the underlying mechanism is unknown. In the present study, the effect of MIC-1 on vascular function and eNOS-mediated NO production were examined in endothelial cells. MIC-1 treatment augmented relaxation response of C57BL/6 mouse aorta to bradykinin, but decreased contraction response to phenylephrine. Aorta of MIC-1 transgenic (Tg) mouse also showed increased relaxation and reduced contraction responses as compared to that of the wild-type mouse. Moreover, an increase in NO levels was observed in both MIC-1 treated human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) and MIC-1 Tg aortic segments. MIC-1 did not only induce phosphorylation and dimerization of eNOS, but also increased Akt and AMPK phosphorylation and intracellular Ca2+ levels. MIC-1-induced eNOS phosphorylation was inhibited by Akt and AMPK inhibitors and a Ca2+ chelator. Furthermore, angiogenic activity of MIC-1 was interfered with inhibitors of eNOS, Akt and AMPK, and Ca2+ chelator. These results suggest that MIC-1 contributes to vasorelaxation and angiogenesis by increasing NO production via the eNOS-, Akt-, AMPK-, and Ca2+-dependent signaling pathways.
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